本期主題聚焦對糖尿病引發的心血管係統疾病(尤其是心衰)的重大研究進展，以及探討這些研究是否會影響臨床實踐。受訪的是美國Sanford-Burnham醫學研究所糖尿病和肥胖症研究中心的內分泌專家 Daniel Kelly博士，他同時也是一位心髒病專家。

　　首先請您簡要說一下糖尿病和心血管疾病之間的關係，尤其是糖尿病和心衰之間的關係。

　　Kelly博士：正如大家所知，目前肥胖在全球範圍內流行的趨勢愈演愈烈，結果促發了2型糖尿病的大流行。心血管科和內分泌科醫生都在關注著糖尿病或心血管疾病人群，事實上，這2個人群已經重疊了。

　　令人吃驚的是，多年來已被許多不同的研究證實有效的心髒病常規治療方法(例如，治療心梗或預防心梗的方法)，似乎對糖尿病患者起不了太大作用。因此，隨著糖尿病人群的增加，我們在治療心血管疾病方麵也更積極，采用的治療方法似乎和常規治療方法並不相同。我們應該試著去了解心血管疾病治療在糖尿病和非糖尿病人群中存在差異性的原因。

　　從曆史資料看，心衰治療方法已相當有效，但死亡率仍然很高。這些治療方法在慢慢改變，尤其是隨著患有心衰的糖尿病患者越來越多，心衰治療方法更加不同了。為了能夠更好地了解將來的治療方法，請您介紹一下相關的病理生理學知識?

　　Kelly博士：這是一個很重要的問題。如大家所知，心衰的主要誘因，在過去的50年中一直是高血壓、缺血性心髒病或心梗。還有一類心衰的特發形式，這一類適合所有人群，包括遺傳、傳染病和可誘導心衰的某類疾病。

　　心衰治療相關的幹預試驗中絕大多數針對的是以上提到的誘因，但不包括糖尿病。這些療法的主要目的就是我們所說的減少心髒負荷或心跳停止時的胸外按壓以及一些有效的溫和療法(如，給予地高辛和其他類型的直接作用心髒本身的藥物)。

　　以上這些治療方法以及隨後的利尿劑和一些其他的新療法，對心衰的死亡率有著顯著影響。坦白地說，雖然我們有治療心衰的經驗但是心衰的死亡率仍然是個問題。

　　之所以仍然是個問題是因為糖尿病性心髒病的發生率增加了，而這些治療心衰的療法隻是在某種程度上有效。我們相信糖尿病性心髒病會涉及到代謝異常相關的問題，如前麵提到的高血壓或心梗。

　　正如大家所知道的，糖尿病是一種代謝性疾病，它不僅涉及到胰島素功能(促進組織攝取葡萄糖)，還涉及到血脂和脂肪的代謝。

　　目前我們這個領域正在做的工作就是試圖了解這些代謝異常問題(除了高血壓和心梗以外)是否真的對糖尿病患者發生心衰有影響。如果我們能夠確定每個代謝異常的組分或作用，那麼這將會引導我們開發出一個更加個體化的治療方案。

　　部分患者可能受糖尿病的影響更多些，而另一些患者可能受高血壓的影響更多些。當然，我們不僅僅要知道如何治療。因此，許多研究正在進行，包括動物實驗和人體研究，目的是審查由糖尿病導致的代謝異常是否會導致心衰。在許多情況下，心衰是由於存在可導致心梗發生的血管疾病。

　　很多人都知道注重糖尿病患者的血糖控製，但是其實脂質代謝也需要進行密切關注。請您從病理生理角度解釋一下?

　　Kelly博士：是的，這個問題很不錯。研究者和醫生在糖尿病領域一貫都是以血糖為中心。當然，這是有道理的，糖尿病治療的主要目標就是使用口服降糖藥或胰島素來降低血糖。但是，有趣的是，許多研究已經表明，嚴格的血糖控製(無論在年輕組還是在老齡組)對長期心血管事件的影響並不大。所以，正如你所指出的那樣，似乎存在另一個需要解決的問題。

　　無論是基於人類的研究還是臨床前研究(臨床前研究是新藥研發的關鍵環節，主要是針對藥品在動物體內的藥理作用、毒性、代謝、吸收等方麵的研究)，糖尿病性心髒病開始於脂肪的聚集。脂肪會聚集於所有器官包括骨骼肌和肝髒。這些器官因為胰島素功能障礙而無法正常利用葡萄糖，最終不得不使用脂肪來提供能量。

　　這時你可能會認為這聽起來是個合理的解釋。問題是，這些器官(我們相信心髒也包括在內)正在攝取過多的脂肪並最終產生“脂毒性”。

　　現在有明確證據證實，脂毒性可導致心衰，但相關機製並不完全清楚。在動物模型中，心衰會隨著心髒中多餘脂肪的減少而好轉。采用磁共振光譜(MRS)的相關研究和其他類型的人類研究結果顯示，心髒內的脂肪聚集與心髒的舒張和收縮功能障礙的進展有密切關係。

　　這一直是一個令人激動的發現，但也提出了問題，目前我們的心衰治療(並不是直接針對脂肪)對糖尿病人群而言是否有效。

　　那麼，現在是否有方法幫助我們在臨床上識別出導致糖尿病心衰的不同病因包括脂毒性(脂質堆積)、血糖過高和胰島素抵抗?

　　Kelly博士：這不僅是心衰也是其他很多疾病的核心。它再次提醒我們應該進行“個體化治療”。在這一領域，研究者認為可以使用生物標記物來區分導致心衰的不同病因。

　　這個方法很不錯。例如，生化檢驗、成像檢查或基因測試能夠確定心衰早期患者的主要病因是糖尿病性脂毒性、糖尿病性高血壓還是兩者兼之。

　　在這一領域，至少臨床前期研究已經取得了重大進展。現在，使用心髒脂質代謝成像的方法(該方法可評估能量利用率)可以測量、檢測和量化血液和組織中的代謝產物。我們認為，針對特異性標誌物的長期研究很有希望，例如，對於存在多種危險因素的心衰患者，通過這種方法就能夠識別出一種或幾種主要的病因然後針對病因進行治療。

　　那麼，未來幾年內這些技術可以進入臨床嗎?就治療肥胖、糖尿病和心衰而言，醫生該如何做?下一步該做什麼?

　　Kelly博士：首先，重要的是要注意，許多相關研究正處於臨床前期階段。正如你所知，在一些動物模型或細胞試驗中這種方法並不成功。因此，臨床醫生應該尋找根據成像或其他標誌物進行心衰分類的新研究。例如，采用非常複雜的檢查方法(如，MRS、正電子發射斷層掃描)來評估心髒脂質的研究。

　　我猜測今後將會有各種研究報告發表，來確定脂質聚集是否會促發心衰以及降脂治療是否能夠改善這種狀況。

　　這些驗證性研究將為不同的代謝調節治療大量湧現鋪平道路，其中除了治療心衰還包括預防或治療動脈粥樣硬化(該問題在糖尿病人群中很嚴重)。

　　這非常激動人心，雖然“個體化醫療”和“生物標誌物”有時被濫用，但是我覺得在這方麵它們開始變得更有實際意義。

　　聽起來我們可能會看到心衰治療方法的根本性轉變。心衰的治療方法不再是減少負荷、控製血壓和使用利尿劑，而是糾正代謝異常。在這樣的治療模式下，我們將會看到什麼?例如，針對脂毒性的治療是怎樣的呢?

　　Kelly博士：首先，傳統療法與代謝調節療法對結果的差異性並不完全清楚。我猜測，傳統療法(減少負荷或使用利尿劑)仍將存在很長一段時間。或許是以傳統療法為基礎，然後聯合更有效的針對某個病因的治療。

　　眾所周知，在糖尿病、胰島素抵抗或肥胖患者中(甚至在顯性糖尿病出現之前)，心髒中的遊離脂肪酸和甘油三酯水平不斷增加。為了處理多餘的熱量，肝髒不得不超負荷工作。多餘的熱量不得不儲存起來，因此脂肪組織一直被迫擴張到最大程度，最終“忍無可忍”不得不開始向其他組織儲存多餘的熱量。

　　罪魁禍首之一是脂肪組織本身，我們要做的是使其恢複正常，我猜想治療實際上針對的是心髒之外的脂肪，例如脂肪組織或肌肉組織或肝髒中的脂肪，這些組織實際上是可以消耗脂肪的。基於這個概念的各種治療方法不僅有利於心衰，還有利於肥胖、胰島素抵抗和糖尿病的治療。

　　針對肥胖和胰島素抵抗的治療方法本身就對心髒有益。以心髒為靶點的代謝調節因子也是研究的興趣點。可以這麼說，基於這個概念的治療方法不僅可以燃燒心髒內的脂肪而且還可以關閉接受脂肪的“大門”。脂肪酸是通過細胞表麵的載體進入心肌細胞的，如CD36和脂肪酸的其他載體，如果治療可以關閉這些多餘脂肪的通道就好了。當然，這種方法並不能解決整體的問題。

　　其他的療法就是使心髒中的脂肪再次開始作為能量來利用。當然，胰島素是最好的，但是糖尿病患者一般來說總有一定程度的胰島素抵抗，因此效果可能不大。有趣的是，大多數降糖藥作用於肝髒或肌肉而非心髒。增加心髒再利用葡萄糖的能力是大家的興趣所在。

　　臨床證據顯示，嚴格的血糖控製對減少2型糖尿病患者發生心血管疾病及因心血管疾病導致的死亡風險作用有限，特別是那些病程較長、年齡偏大和已經發生過心血管疾病或伴有多個心血管風險因子的患者。因此，對糖尿病大血管病變的預防，需要全麵評估和控製心血管疾病風險因素(如高血壓和血脂異常)，並進行適當的抗血小板治療。

　　2型糖尿病患者常見的血脂異常是甘油三酯升高及HDL-C降低。但是HPS-DM、ASCOT-LLA、CARDS等研究證明他汀類藥物通過降低總膽固醇和LDL-C水平可以顯著降低糖尿病患者發生大血管病變和死亡的風險。在使用他汀類的基礎上使用降低甘油三酯和升高HDL-C的措施是否能進一步減少糖尿病患者發生心腦血管病變和死亡發生的風險目前尚無明確證據。