病例簡介

        入院情況 男性患者，17歲，因“活動後心悸伴乏力2年”入院，心電圖示左室高電壓伴B型預激(圖1);心髒彩超示左房內徑26mm，左室內徑39/28mm，左室射血分數(EF)53%，左室壁增厚至28~32mm，不伴流出道梗阻，主動脈瓣無病變(圖2)。遂以“非梗阻性肥厚型心肌病(HCM)、B型預激”收入院。

        既往史 無高血壓病史，非運動員，無類似疾病家族史。父母非近親結婚，患者為獨子，智力較同齡人差，學習成績不及格。

        入院查體 血壓96/60mmHg，頸靜脈充盈，雙肺未及音;心界向左下擴大，心率68次/分，律齊，未及病理性雜音，雙下肢不腫;四肢感覺正常，肢體近端肌肉萎縮伴肌力下降(Ⅳ-Ⅴ-)。

        實驗室檢查 肌酸激酶(CK)1163U/L(參考範圍：26~140U/L)、肌酸激酶同工酶肌型(CK-MM)1144U/L(0~164U/L)、肌酸激酶同工酶心型(CK-MB)29U/L(0~23U/L)、乳酸脫氫酶(LDH)1123U/L(109~245U/L)、穀丙轉氨酶(ALT)180U/L(<75U/L)、穀草轉氨酶(AST)350U/L(<75U/L)、肌鈣蛋白T(cTnT)0.23ng/ml(0~0.03ng/ml)、氨基末端腦鈉肽前體(NT-proBNP)5582pg/ml(0~100pg/ml)。甲狀腺功能正常，抗線粒體抗體陰性。

圖1 心電圖示竇性心律、顯著左室高電壓伴預激。

        診療思路

診治體會
    臨床上難以解釋的左室肥厚並不少見，這些患者往往並無高血壓、主動脈瓣狹窄或運動員的經曆。HCM是左室肥厚最常見的病因。HCM是指無明顯誘因出現心肌肥厚（左室為主），為常染色體顯性遺傳病。HCM是由於編碼心肌肌小節收縮體係相關蛋白的基因突變導致，病理表現為心肌細胞肥大、細胞排列紊亂和心肌纖維化。值得注意的是，尚有其他遺傳性因素引起代謝異常導致心肌肥厚樣改變，隻是由於此類心肌病發病率低，臨床醫生對它們了解少，缺乏足夠的診療經驗，經常會出現漏診甚至誤診。

    事實上，筆者接觸該患者之前並不知道Danon病。該患者區別於HCM的特點是存在心髒係統以外的異常。心肌細胞損傷時主要是肌鈣蛋白、CK升高（CK-MB比例＞5%）；肝細胞損傷則以ALT升高最為敏感。從一元論出發，患者進行骨骼肌活檢比心肌活檢存在更多優點，前者活檢得到陽性結果的概率更高，風險更低。
    臨床懷疑Danon病時一定要進行肌酶譜檢測，若發現升高，應進一步行心肌或骨骼肌病理活檢。病理結果中空泡周圍可見肌營養不良蛋白和層黏蛋白等肌膜蛋白，這是Danon病區別於其他空泡性肌病的病理特點（J Neuopathol Exp Neurol2005，64:513）。病理顯示心肌細胞含有空泡（糖類物質等）沉積導致心肌肥厚的還有PRKAG2綜合征、Fabry病和Pompe’s病等。但Danon病診斷的金標準是LAMP2抗體免疫組化檢查，可見LAMP2表達缺失；行LAMP2基因測序檢查可發現基因突變。該患者具有典型的Danon病三聯征，病理結果也支持該診斷，故筆者並沒有極力勸說患者家屬行基因檢測。對於這樣一例尚未到弱冠之年的患者，我們或許能夠緩解他的症狀，但更多是安慰。
    我們不能將不可解釋的心肌肥厚一律視為HCM，對於心肌肥厚的鑒別，分子遺傳學診斷能夠給我們帶來很大幫助，而且具有無創的優點。但分子遺傳學診斷目前國內尚難廣泛開展，主要是由於基因檢測費用昂貴，不少患者可能沒有能力支付。因此，我們不能一味地首先想到基因診斷，傳統的病理診斷也很有意義。
    2014年歐洲心髒病學會（ESC）HCM指南特別指出，在尋找左室肥厚病因時，要先評估有無提示特定疾病的特征，如果存在可以進行特殊檢查或多學科討論，必要時進行特定的基因檢測，而不是一開始就進行多基因檢測，這樣可以大大降低醫療費用支出和患者負擔。筆者查閱文獻（N Engl J Med2005，352：362）後結合臨床經驗，總結了對於左室肥厚的診斷思路（圖4），希望能對臨床診斷左室肥厚的病因有一定幫助。
    Danon病是X染色體顯性遺傳病，是由於編碼溶酶體相關膜蛋白2（LAMP2）基因突變導致LAMP2功能缺失。LAMP2在自噬體成熟過程中發揮重要作用，其功能缺失引起溶酶體自噬降解功能下降，從而導致心肌和骨骼肌細胞內自噬性物質和糖原沉積形成空泡。Danon病表現為心肌明顯肥厚、近端骨骼肌乏力伴萎縮和智力發育遲緩三聯征，可伴有左室預激的心電圖圖形。此病多發於男性，青少年發病，病情重，病程短，多數男性患者在30歲以前死亡；少數發生於女性，但發病時間相對較晚，病情相對較輕。
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■專家點評
“順藤摸瓜”，診斷直擊要害  複旦大學附屬中山醫院 周京敏
    該病例的臨床特征主要是心肌肥厚、預激綜合征和骨骼肌病變。總體來看，本病例的診斷過程包含3個方麵。
    首先，抓住了心肌肥厚和骨骼肌病變這一線索，並分別進行了進一步檢查。在心肌病變方麵，伴有預激綜合征，而肌鈣蛋白沒有升高。在骨骼肌方麵，血生化檢查發現CK-MM、LDH升高，且AST＞ALT，提示骨骼肌損害；肌電圖發現近端肌有不規則波、RT陡，存在肌源性損害；在此基礎上進行了右下肢脛前肌肌肉活檢，發現了部分肌纖維內自噬空泡形成，PAS染色可見糖原沉積；，進一步免疫組化檢查可見空泡邊緣有肌營養不良蛋白和層黏蛋白，提示Danon病。
    其次，綜合患者的臨床表現，心肌肥厚、預激綜合征、骨骼肌損害、智力發育遲緩，均符合Danon病，雖然沒有進行LAMP2基因變異的檢查，診斷可以確立。
    再次，綜合文獻總結並提出了心肌肥厚的鑒別診斷思路，並給出了診斷流程圖（圖4）。這對臨床以心肌肥厚為主要特征的疾病的診斷提供了思路。
    Danon病是糖原累積病的一種（ⅡB型）。有研究對13個家族的38例通過基因檢測明確診斷的Danon病患者進行分析發現，全部患者均有心肌病（其中84%表現為心肌肥厚型）；90%男性患者和33%女性患者伴有骨骼肌病，主要表現為肌無力；70%男性患者和6%女性患者伴有智力障礙。本病男性患者常在20歲以前發病，而女性大多數在成年期發病。本病進展迅速，死亡率高，絕大多數患者在30歲前死亡，死亡原因多為心力衰竭。心髒移植是目前最為有效的治療方法。早期診斷並及時行心髒移植可改善患者預後。
    本病例的另一特征是心肌肥厚合並預激綜合征。臨床診斷也可從這個特征出發並尋找證據。心肌肥厚合並預激綜合征的常見原因是腺苷單磷酸活化蛋白激酶（AMPK）的調節亞單位PRKAG2基因突變和LAMP2基因突變。有文獻報告，在24例心肌肥厚合並預激綜合征的患者中，7例有PRKAG2基因突變，4例有LAMP2基因突變。LAMP2基因突變的發病年齡低於PRKAG2突變（平均年齡15歲對31歲）。該病例發病年齡輕提示Danon病可能性更大，不過這一思路臨床不易想到，可將心肌肥厚和預激綜合征兩個關鍵詞進行搜索，如此則不難考慮到該病的診斷。

Danon病：需要鑒別的少見心肌肥厚疾病  中國醫學科學院北京協和醫院 方全
    臨床常見的HCM是一種遺傳性心肌病，以室間隔非對稱性肥厚為解剖特點。根據左心室流出道有無梗阻又可分為梗阻性和非梗阻性HCM，人群患病率約為200/10萬。心髒超聲檢查是HCM的主要診斷手段。然而，部分患者心肌肥厚影像學表現不典型或心肌肥厚程度處在診斷邊緣而造成臨床診斷困惑。
    近年來心髒影像技術質量的提高使人們認識到，HCM除了表現為經典的室間隔肥厚外，許多患者的肥厚部位和程度存在較大差別，有的表現為心尖肥厚，另一些可能表現為對稱性肥厚。此外，某些患者心肌肥厚可能隻是疾病全身表現中的一部分。HCM的鑒別診斷還需要除外異常物質沉積引起的心肌肥厚，包括澱粉樣變、糖原貯積症等。其他相對少見的全身疾病如嗜鉻細胞瘤、Fabry病、血色病、心麵綜合征、線粒體肌病、Danon病、遺傳性共濟失調及某些遺傳代謝性疾病也可引起心肌肥厚，患者的其他係統受累表現有助鑒別。比如，這些患者的心髒超聲可以提示心肌貯積性疾病或浸潤性疾病的征象，如心肌呈毛玻璃樣或顆粒狀、房間隔增厚、房室瓣結節樣增厚等。

    Danon病臨床少見，容易誤診為普通HCM，尤其是在臨床症狀相對較輕的女性病例。該病由於溶酶體相關細胞膜的蛋白合成基因缺陷導致細胞處理能力下降，形成空泡（圖）。代謝能力活躍的肌肉和神經細胞受累嚴重，故表現明顯。典型病例表現為心肌肥厚、肌病（尤其是近端肌）、智力發育遲緩三聯征，男性多幼年發病，心肌肥厚明顯，伴預激綜合征多見。女性患者心髒受累也可表現為擴張，發病年齡比男性晚約十幾歲，臨床症狀相對較輕。但不論患者性別預後都很差。若不進行心髒移植，患者最終會發展為嚴重心力衰竭或猝死。患者就診時病情輕重不一，可能造成誤診。

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    Danon病是X染色體顯性遺傳病，是由於編碼溶酶體相關膜蛋白2（LAMP2）基因突變導致LAMP2功能缺失。LAMP2在自噬體成熟過程中發揮重要作用，其功能缺失引起溶酶體自噬降解功能下降，從而導致心肌和骨骼肌細胞內自噬性物質和糖原沉積形成空泡。Danon病表現為心肌明顯肥厚、近端骨骼肌乏力伴萎縮和智力發育遲緩三聯征，可伴有左室預激的心電圖圖形。此病多發於男性，青少年發病，病情重，病程短，多數男性患者在30歲以前死亡；少數發生於女性，但發病時間相對較晚，病情相對較輕。

    上海中山醫院報告的病例為我們展現了典型Danon病的“臉譜”，值得大家借鑒、分享和討論。

        作者：複旦大學附屬中山醫院 吳鴻誼 陳學穎 錢菊英

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