伴隨PCSK9抑製劑研究的一路高歌，本次美國心髒病學會年會(ACC2015)上走來的OSLER-1和-2研究早已備受矚目。這兩項研究證實，在標準治療基礎上，加用PCSK9抑製劑evolocumab可進一步降低低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平，且降低心血管事件發生率。

　　這兩項開放標簽、隨機對照延長試驗共納入12項2期或3期臨床研究中的4465例患者，隨機以2:1的比例分為evolocumab+標準治療和標準治療組，中位隨訪11.1個月。選擇的終點包括不良事件（主要終點，包括死亡、心肌梗死、不穩定性心絞痛住院或冠狀動脈血運重建、卒中和心力衰竭住院）及耐受性、LDL-C（次要終點）及其他血脂指標、心血管臨床預後。結果與標準治療相比，加用evolocumab可進一步降低LDL-C達61%（P＜0.0001），絕對水平降低73 mg/dl，且兩組多數不良事件發生率相似，加用evolocumab組1年時心血管事件發生率降低53%[0.95%對2.18%，P=0.003]。

　　上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院施仲偉教授介紹，PCSK9抑製劑係列研究目前已達“很高階段”，1期、2期臨床研究早已結束，並且2期臨床研究數量很多，3期臨床研究也在陸續開展中。已發表的3期臨床研究主要關注降脂和安全性等替代終點，尚無關於死亡、心肌梗死等臨床硬終點事件的結果。現有該類藥物的競爭已趨白熱化，本次公布結果的evolocumab與他汀聯用表現出很好的降低LDL-C作用，已在2014年最早向美國食品與藥物管理局（FDA）提交了上市申請。美國FDA也表示，在未明確獲得降低硬終點事件發生率證據的情況下，如能保證安全性並且確實有效降低LDL-C，可考慮批準降脂藥物上市。膽固醇吸收抑製劑依折麥布的獲批就是一個例子，雖然其後很長時間都缺乏關於硬終點事件獲益的證據，並因此遭受詬病，但2014年發布的IMPROVE-IT研究證實，在他汀基礎上采用非他汀類藥物進一步降低LDL-C的人群，可在減少心血管事件方麵獲益更多。況且PCSK9抑製劑降低LDL-C的作用遠強過膽固醇吸收抑製劑。當然，能提供降低臨床硬終點事件的證據肯定是獲得認可的最有利支持，這類研究也正在進行中。從現有證據看來，evolocumab、alirocumab和bococizumab這3種藥物總體降脂效果無太大差別，均可在他汀基礎上進一步降低LDL-C約60%，這方麵已積累了較充足證據。

　　嚴格來講，OSLER係列研究並非真正意義上的新臨床研究，而是將既往2期和3期臨床研究彙總分析，因此納入人群較混雜，包括他汀不耐受單用evolocumab者、他汀治療後血脂未達標者、家族性高膽固醇血症者等。研究最大特點是根據達到的最低LDL-C水平分為4個亞組，各亞組間不良事件發生率並無差異。尤其是FDA曾就該類藥物發布過警告的神經認知功能損害，即使在LDL-C＜25 mg/dl組發生率也僅0.5%（標準治療組0.3%），提示安全性良好。

　　OSLER-1和-2研究可以看作是從既往單純報告替代終點研究到將來要發表的大型前瞻性關注死亡等硬終點研究的過渡階段，初步回答了在降低LDL-C之外是否能進一步降低不良事件發生率的疑問。OSLER-1和-2研究證實evolocumab可有效、全麵降低血脂異常，關於不良事件發生率低的安全性證據雖然隻是事後分析，但“聊勝於無”，增添了人們對於最終使用PCSK9抑製劑的信心。當然，最終決定性的評價還要取決於大型前瞻性硬終點研究結果。

　　PCSK9抑製劑的缺點在於需要皮下注射，雖然注射間隔時間較長，但其用藥便利性也會受到影響；預計價格昂貴。預測其適用人群可能包括家族性高膽固醇血症，這類患者心血管死亡風險極高，易發生過早死亡；血脂重度升高單用他汀效果較差或不能耐受他汀者。大規模研究結果將可能擴大適應證。

　　預期在相當長一段時期內，降膽固醇藥物治療格局中他汀地位應當不會發生改變，其療效、安全性得到了大量證據支持，即使有一些肌肉、肝髒方麵的副作用以及對血糖的影響，但其獲益仍遠大於風險。目前關於PCSK9抑製劑的研究均在他汀治療基礎上進行，去除他汀後必將導致對結果的質疑。因此，未來PCSK9抑製劑可能是搭配他汀這朵“紅花”的“綠葉”。

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