病例簡介

入院情況患者男性，32歲，未婚，維修工人。2年前患者無明顯誘因出現雙下肢乏力，伴四肢肌肉疼痛及活動後心累，無黑??、暈厥，無晨僵、關節疼痛，無光過敏，無惡心、嘔吐，無皮膚鞏膜黃染。10天前無明顯誘因出現胸悶不適，胸骨後、劍突下刺痛及右上腹持續性隱痛，呈陣發性加劇，伴出汗，與體力活動關係不大。當地醫院診斷為“左室肥厚”，為求進一步診治入我院。

既往史自幼診斷為“夜盲症”，2歲時發現“肝脾大”。

家族史父母為直係親屬第4代“表兄妹”，體健，有一弟亦自幼患“夜盲症”，家族中未發現類似患者。

入院查體血壓125/80mmHg，心率65次/分，律齊，心界稍大。腹軟，肝髒肋下3cm，質硬，有壓痛和叩擊痛;脾髒肋下1cm，移動性濁音(-)。四肢發育正常，右下肢稍細(圖1)。雙下肢肌肉有壓痛，近端肌力4級，跟腱和膝腱反射減弱，步態呈鴨步，下蹲後起立困難。

圖1 患者右下肢稍細。

實驗室檢查血生化示空腹血糖8.13mmol/L，肌酐51.0μmol/L，血鉀3.62mmol/L，穀丙轉氨酶68IU/L，穀草轉氨酶167IU/L，肌酸激酶(CK)4730IU/L，乳酸脫氫酶838IU/L，白蛋白38.7g/L，球蛋白28.3g/L。心肌標誌物檢查示肌鈣蛋白T75.7ng/L，肌酸激酶同工酶>300ng/ml，肌紅蛋白965.7ng/ml，氨基末端B型利鈉肽前體512pg/ml。

圖2 患者體表心電圖示QT間期延長，廣泛ST-T改變。

輔助檢查心電圖示竇性心律，QT間期延長，廣泛ST-T改變(圖2)。超聲心動圖示左房增大，左室肥厚(室間隔23mm，左室後壁19mm)，心肌回聲呈彌漫性增強，二尖瓣輕度反流，左室射血分數67%，左室舒張功能降低(圖3)。

診療思路

病例特點

青年男性，起病緩，病程長;雙下肢乏力、疼痛伴心累2年，近10餘天出現前胸、劍突下、右上腹疼痛不適;自幼患夜盲症、肝脾大;心肌標誌物、肌酶、血糖明顯升高;心電圖及超聲心動圖提示左室肥厚。

問題1――左室肥厚的原因?

左室肥厚包括獲得性和遺傳性兩種。獲得性左室肥厚的病因包括高血壓、主動脈瓣狹窄、主動脈縮窄等導致的血流動力學障礙，生長激素分泌過多、嗜鉻細胞瘤、甲狀旁腺功能亢進等內分泌係統疾病，心肌澱粉樣變等浸潤性心肌病，以及藥源性因素(如他克莫司)。遺傳性左室肥厚又分為兩類，一是編碼心肌結構蛋白的基因突變，即肥厚型心肌病(HCM);二是其他基因突變引起的全身性疾病累及心髒，如糖原貯積病、線粒體病等代謝性疾病及Friedreich共濟失調、Duchenne型或Becker型肌營養不良等神經肌肉疾病。

患者入院後進一步行免疫學檢查示血沉11mm/h，C反應蛋白3.1mg/L，抗核抗體1:100(+)，補體C30.58g/L、C40.14g/L，抗中性粒細胞胞漿抗體(-)。腫瘤標誌物、鐵蛋白、銅藍蛋白正常。免疫固定電泳、血清蛋白電泳正常。腹壁脂肪活檢示局灶性纖維增生，剛果紅染色(-)。心髒磁共振(CMR)示左室增大伴心肌增厚，肌壁內多發點狀稍高信號影伴延遲期強化，考慮心肌變性或心肌病。左、右室收縮功能為正常低限，心肌質量異常。以上各項指標均不支持獲得性左室肥厚診斷，因此考慮患者為遺傳性左室肥厚。

問題2――肌痛、肌酶升高的原因?

患者入院後即行肌電圖檢查，結果提示肌源性損害，神經未見異常。

肌肉活檢可見肌纖維直徑約15~19μm(變異度中)，散在變性、壞死及再生肌纖維，並有核內移現象及肌纖維分割、散在肌纖維內見空泡形成、固縮核聚集現象。肌纖維間纖維組織輕度增生，未見淋巴細胞聚集及浸潤。

Gomori染色示病理改變同前，個別肌纖維內見鑲邊空泡形成;NADH-TR染色示變性、壞死及再生肌纖維處酶活性物局灶性濃聚或缺失;酸性磷酸酶染色示變性、壞死及再生肌纖維處酶活性升高;油紅O染色示肌纖維內脂質成分未見異常。免疫組化示肌纖維膜肌聚糖α、β、γ、δ(+)，Dysferlin(+)，Dystropin R(+)，DystrophinN、C部分(-)或陽性強度減低。

綜合以上結果，病理診斷為慢性肌源性骨骼肌損害，組織學改變和免疫表型提示“Becker型肌營養不良”。

問題3――肝脾大、血糖高和視力低下的原因?

入院後腹部彩超示肝髒質地不均、脾大。患者及家屬拒絕肝髒穿刺活檢。胃鏡見慢性淺表性胃炎，胃鏡黏膜活檢示輕度炎性改變，剛果紅染色(-)。

肝大、脾大作為較少見的臨床表現，在Becker型肌營養不良的病例中曾有過報告，肝髒穿刺活檢缺乏特異性改變，隻能用於排除一些肝髒受累疾病。與之相反，轉氨酶升高(尤其是穀丙轉氨酶、穀草轉氨酶)卻是常見現象，甚至是某些患者(以兒童居多)首次就診的原因，CK往往明顯升高，提示病變很可能是肌肉來源而非肝髒。

此外，經糖耐量+胰島素釋放試驗、糖化血紅蛋白檢測，患者被診斷為“糖尿病”，予以口服降糖藥治療。針對患者高度近視及散光，行視網膜電圖檢查可見雙眼視網膜誘發電位波形平坦，暗適應減弱，a、b波波幅降低，明適應正常。眼底檢查見視網膜色素變性。雖然該年輕患者糖尿病和視力低下的原因尚不明確，但考慮這些異常均與Becker型肌營養不良有關，可能機製如下。肌肉是葡萄糖攝取和代謝的重要器官，胰島素受體表達於肌肉、肝髒、脂肪組織的細胞膜，肌營養不良可能引起肌細胞膜功能障礙、胰島素受體信號傳導障礙、胰島素受體對胰島素敏感性下降，從而誘發胰島素抵抗甚至糖尿病。再者，Dystrophin表達於中樞神經係統，包括視網膜(存在感光細胞、雙極細胞、神經節細胞)，所以，Dystrophin表達異常可能導致感光障礙、視覺傳導障礙。

最終診斷

①Becker型肌營養不良;②心肌病，左室肥厚，竇性心律，心功能Ⅱ級;③肝脾大，肝功能異常;④糖尿病;⑤原發性視網膜色素變性;⑥高度近視、散光。

治療

目前無明顯心力衰竭臨床表現，無心律失常，暫未予治療。

診療中的不足

未行Dystrophin基因檢測及心內膜心肌活檢。

知識點鏈接

Becker型肌營養不良是一種X染色體連鎖的的隱性遺傳性肌病，1957年由Becker首次提出。該病多累及男性，女性多為基因攜帶者，發病率為3~6人/10萬，多在5~15歲起病，智力相對正常。因Xp21的Dystropin基因突變，其編碼的抗肌萎縮蛋白功能部分缺陷導致纖維細胞膜完整性破壞，最終導致肌肉壞死、變性。主要臨床表現為進行性肌無力、GOWER征、假性肌肥大、肌肉抽搐、勞力性肌肉疼痛、心功能受損、CK升高，肌電圖多為肌源性損害。典型的臨床症狀、體征、肌電圖、肌肉病理改變基本能肯定診斷，確診需行Dystrophin基因檢測。

因Dystrophin基因在所有的肌細胞都可以表達，幾乎100%Becker型肌營養不良患者均出現亞臨床心髒損害。然而，心髒受累與Becker型肌營養不良嚴重程度不匹配，表現差異性大，可呈擴張型心肌病、HCM、心衰、心律失常(緩慢型多見)與心源性猝死。

■專家點評

如何改善預後是後期治療核心

四川大學華西醫院 胡宏德

患者主要臨床表現為雙下肢乏力、活動後呼吸困難，並伴有胸悶、胸痛。體格檢查發現下肢肌力減弱及壓痛，心電圖示明顯左室肥厚，常規生化檢查提示心肌標誌物及肌酶升高，尤其以CK升高最為突出。從以上臨床常見症狀、體征及檢查結果不難推測患者存在心髒及骨骼肌方麵的病變。進一步鑒別診斷思路圍繞心肌肥厚和骨骼肌病變兩方麵進行。首先，針對心肌肥厚，進行了超聲心動及CMR檢查。其次，針對骨骼肌病變，進行了肌肉活檢並得到了陽性發現。結合以上兩方麵資料，最後得出Becker型肌營養不良、心肌病、左室肥厚的診斷。回顧該患者的診斷經過可以發現，心髒以外的症狀體征線索十分關鍵。這些線索包括肌無力、夜盲症病史及近親結婚家族史。若臨床工作中忽視了這些全身性、係統性回顧，對於Becker型肌營養不良這類疾病很容易漏診。綜上，該患者的診斷過程提示全麵了解病史和體征具有重要意義。

目前該患者診斷明確，如何改善患者預後是後期治療的核心。Becker型肌營養不良是X染色體隱性遺傳性肌病，臨床主要表現為肌無力和心肌病。患者生存期主要取決於心衰程度及心髒性猝死的危險度。目前患者心肌肥厚突出，臨床上預防心衰的常用藥物如血管緊張素轉化酶抑製劑(ACEI)、血管緊張素受體拮抗劑(ARB)等對該類患者的療效尚不清楚，是否能夠按照常規心肌病使用以上兩類藥物尚待商榷，筆者個人認為可以試用。

由於患者心肌肥厚嚴重，這是心律失常尤其是室性心動過速發生的基質和溫床，所以對心髒性猝死風險的評估對改善患者預後尤其重要。臨床實踐中發現，心髒性猝死在患者心功能良好時也可發生。建議患者後期隨訪中應進行常規、長期動態心電圖監測，以便及時發現心律失常。同時應該注意詢問患者是否出現心動過速、暈厥、黑??等症狀。

患者最終診斷要依靠基因檢測

北京協和醫院 嚴曉偉

患者青年男性，因下肢乏力、四肢肌痛及胸部不適2年就診。體格檢查發現肝髒增大、質硬，有叩、壓痛，脾大。雙下肢肌肉壓痛，近端肌力下降，下蹲後起立困難;實驗室檢查發現空腹血糖、CK、乳酸脫氫酶、肌酸激酶同工酶、肌紅蛋白、氨基末端B型利鈉肽前體等多項指標均升高;心電圖示QT間期延長，廣泛ST-T改變;超聲心動圖示左房增大、左室肥厚、心肌回聲增強、左室射血分數下降。

該患者突出的臨床表現是四肢肌肉病變、伴糖代謝異常和肝脾腫大，同時存在左室顯著增厚和心肌損傷，但左室收縮功能仍在正常範圍，臨床表現和實驗室檢查也均提示患者心功能尚處於代償階段。患者的心髒病變顯然無法解釋心髒外的臨床表現，原發性心肌病變如HCM、左室阻力負荷增高引起的心肌肥厚很容易被除外。該患者的心肌病變是由全身性疾病累及心髒所致，為全身性疾病的一部分。但在鑒別診斷中，應考慮除外其他全身性疾病累及心髒引起心肌肥厚的可能性，包括漿細胞疾病(多發性骨髓瘤、澱粉樣變性、POEMS綜合征等)、結節病、內分泌疾病(甲狀腺病變、垂體瘤、嗜鉻細胞瘤)、糖原貯積病、Fabry病等。這些疾病除有各自的特征性表現之外，很少引起骨骼肌的嚴重病變。患者的其他臨床特點均沒有以上疾病的提示。免疫性肌病也可同時累及骨骼肌和心肌，在鑒別診斷中應考慮風濕免疫病多發性肌炎的可能。但患者住院期間血清自身抗體、補體的檢測沒有獲得風濕免疫病的證據。另外，藥物引起的骨骼肌炎症性病變一般不會引起如此嚴重的左室肥厚，可不予考慮。在上述疾病基本排除後，需要考慮遺傳性肌病累及心肌的可能。遺傳性肌病具有不同的表現形式，包括線粒體肌病、Friedreich肌病、Duchenne或Becker型肌營養不良等。本例通過肌電圖、肌肉活檢、結合免疫組化分析，最終高度懷疑Becker型肌營養不良。

本例患者診斷過程中的主要缺憾是未行Dystrophin基因檢測。雖然臨床上高度懷疑遺傳性肌營養不良症，但病例摘要中提到患者家係中並沒有類似疾病發生。因此患者的最終確診仍依賴基因方麵的最終檢查結果。

目前針對遺傳性肌病尚無有效的治療方法。總體來說，Becker型肌營養不良起病晚，進展緩慢，預後較Duchenne型好。

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