結合BRIGHT研究談知情同意的獲取  臨床研究中不可略過的細節

        ST段抬高心肌梗死(STEMI)患者入組臨床試驗是否要獲得知情同意?HEAT-PPCI研究在患者入組後延遲獲取知情同意的做法，自研究公布之初就伴隨著關於倫理問題的爭論。其支持方提到，STEMI患者病情的緊急、可能的意識障礙造成了知情同意獲取的困難。然而，由我國沈陽軍區總醫院韓雅玲院士牽頭、與HEAT-PPCI情況類似的BRIGHT研究卻高效完成了獲取知情同意後的患者入組。韓院士對知情同意有著怎樣的理解，其研究團隊又是如何完成患者的知情同意的?

        延遲知情同意有損患者權益和研究可信度

        HEAT-PPCI研究文章中提到，對患者在入選研究前已進行口頭知情同意的交代，術後再完成書麵知情同意簽署。研究者強調這種延遲獲取知情同意的方式是完全經當地倫理中心同意及批準的，好處是可避免因病情重、老年、女性、社會經濟地位等原因導致的選擇偏倚。HEAT-PPCI研究中，術後幸存患者中有17例(0.9%)未獲得知情同意，相反，死亡患者全部完成了知情同意簽署;研究最終將全部死亡患者納入數據分析，未獲得知情同意、不能完成主要終點評定指標者未納入數據分析。但是，該研究是一項單中心研究，未設立第三方監查和獨立的事件評價委員會，無法完全排除入選偏倚，亦難以完全相信試驗數據的準確性。

        根據我國國家食品藥品監督管理總局(CFDA)2003年版《藥物臨床試驗質量管理規範》(GCP)要求，臨床試驗入選前，“患者及家屬簽署知情前，聲明已閱讀有關研究資料，所有疑問都得到滿意答複，完全理解有關醫學研究的資料及研究可能產生的風險和受益;確認已有充足時間考慮”。由此，筆者看法如右圖。

        1.HEAT-PPCI研究中延遲簽署知情同意的做法違背倫理，實際上侵害了患者的知情權和選擇權，對其心理和生理都可能造成傷害，而臨床試驗首先必須保證受試者權益不受侵害。雖然比伐蘆定、肝素、肝素+糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑製劑(GPI)都是臨床常規治療方案，但研究者在設計試驗時一定是充分考慮到了各種方案的優勢和缺點，應允許患者或家屬在了解各種方案的風險和獲益後，經過充分考量做出自己的選擇。

        2.HEAT-PPCI研究延遲簽署知情同意書的方式，不能排除研究者主觀選擇入選患者的可能性(對部分患者以最後不同意簽署知情同意書為托辭而不納入試驗數據分析)，可能會出現醫生或申辦方主觀地排除一些“不利於”試驗的病例，造成試驗結果的偏倚，影響研究結果的真實性。

        3.我國CFDA及各級藥監部門不允許常規情況下采取這種延遲簽署知情同意的方法，試驗應該是從簽署知情同意開始，然後才是使用藥物或器械操作的試驗過程。

        立足患者，抓住要點，高效完成知情同意

        BRIGHT研究未入選意識障礙的患者，因為臨床中絕大多數STEMI患者入院時意識正常，作為治療STEMI的臨床研究，排除意識障礙者不會影響入組速度;況且研究中所用比伐蘆定等受試藥物主要針對心血管血栓發揮作用，而非治療意識障礙的藥物，應在意識清楚者中進行。BRIGHT研究能順利簽署知情，得益於參研臨床醫生對患者的細心關懷及對患者和家屬心情的充分理解。具體做法如下。

        1.從患者利益角度出發，有技巧地耐心講解研究情況。BRIGHT研究入選的STEMI患者病情急重，患者就診時焦慮，家屬常不知所措，他們渴望得到醫生指導和更多照顧。然而，目前我國大醫院普遍處於患者多、醫生少、醫患交流時間短的現況。在患者渴求與醫生對話的心態下，醫生細心介紹相關信息(包括患者病情，研究背景與研究目的;可替代的治療;如參加研究需要做什麼，包括研究過程，預期參加研究的持續時間，給予的治療方案，可能被分配到的組別，相關的檢查操作，需要受試者配合的事項;根據已有經驗和試驗結果推測受試者預期可能的受益、風險與不便，以及出現與研究相關損害的醫療與補償等費用;個人資料保密問題;怎樣獲得更多信息;自願參與研究的原則等)之後，絕大多數患者能積極接受試驗並簽署知情。總之，患者體會到醫生設身處地替自己考慮時，絕大多數願意參與臨床研究。

        2.研究團隊內部應堅持逐級彙報、逐級溝通、現場溝通製度。筆者所在科室規定，必須由主治醫師以上的術者親自與患者及家屬談話並簽署研究知情同意書，這樣可詳細、客觀、準確、真實地交代病情，並用患者易懂的醫學術語完成談話，盡快簽署知情同意書，這有助於避免因告知不到位引起的醫療糾紛。特別強調，術者與患者或家屬談話時，助手及其他人員應抓緊術前準備，以贏得“黃金”搶救時間。如直係親屬不能馬上到達，可通過電話溝通委托旁係親屬或朋友簽字。慎重起見，筆者團隊盡量邀請全部到場家屬談話以便讓其見證。發生需緊急介入手術等治療而家屬拒絕簽字的情況時，主管醫生及時向上級醫師報告，必要時科室副主任、主任親自參加談話，向其講述治療必要性和重要性，建立起相互信任和融洽的醫患關係，最終實現患者積極配合。對4期藥物臨床研究(如BRIGHT研究)，通常會告知患者及家屬，試驗用藥均為國內上市並在臨床常用藥物，無論其是否參加本研究，醫生都有可能使用其中一種或兩種，談話目的隻是征得患者同意後按試驗要求用藥，收集相關數據，但其隱私會得到保護。根據筆者經驗，部分中國患者會擔憂急診PCI手術安全性，但對已經市售且治療中必須使用的藥物常無過多疑慮，談完手術風險後通常很快就同意參加試驗，不會影響救治過程。

        3.嚴格遵照隨機自願原則進行試驗。在家屬知情同意情況下，盡快對患者進行告知，當患者也同意入選研究並簽署知情同意書後，方可獲得隨機號碼正式入組;如有任一方存在異議，則不入選。BRIGHT研究中，入選數量多的大中心在征詢知情同意過程中患者入組成功率更高，筆者所在中心超過90%，全部82個中心均在80%以上。

        4.注重研究負責單位(PI單位)與參研中心間的溝通。BRIGHT研究能在8個多月順利入選2194例有效病例，與課題組設立24小時電話熱線有直接關係，這使得PI單位隨時答複所有中心谘詢。入選階段前3～4個月，接到最多的問題是某例患者是否適合入選，PI單位指定的課題組成員在詳細詢問相關指標後，如認為適合入選，會扼要將取得知情同意的技巧、與患者及家屬談話的要點(比伐蘆定作用，國外相關研究結論，患者獲益，常見副反應等)向谘詢醫生介紹，谘詢過程常在1～3分鍾內完成。因為各中心負責急診手術談話的醫生經驗較豐富，絕大多數情況下能促其成功入選。

        遵循規範，莫將個例普適

        知情同意指向受試者告知某試驗的各方麵情況後，受試者自願確認同意參加該臨床試驗的過程，須以簽名和注明日期的知情同意書作為文件證明。知情同意書是每位受試者表示自願參加某項試驗的文件證明。研究者需向受試者說明試驗性質、目的、可能的獲益和風險、可選用的其他治療方法及符合《赫爾辛基宣言》規定的受試者的權利和義務等，使受試者充分了解後表達其同意。

        《赫爾辛基宣言》是世界醫學會20世紀60年代發布的行業內普遍遵守的道德準則，不具法律效力，各國在執行時需遵守當地法律。2013年10月已更新至第10版，最新版本已允許“延遲知情同意”的做法，但規定隻能在某些緊急情況下采用，須同時符合以下條件：①患者不能提供同意意見;②無作為合法代表人的家庭成員可代簽;③試驗須馬上進行。但這種特殊情況須在研究前期試驗綱要中就寫明，且必須事先獲臨床試驗管理委員會同意。昏迷患者因為不能由自身意誌做出是否自願參加臨床研究的判斷，可由其合法代表人代簽。

        我國CFDA也有類似規定，在《藥物臨床試驗質量管理規範》(局令第3條)第3章《受試者權益保障》中第15條規定：“緊急情況下，無法取得本人及其合法代表人的知情同意書，如缺乏已被證實有效的治療方法，而試驗藥物有望挽救生命、恢複健康或減輕病痛，可考慮作為受試者，但需在試驗方案和有關文件中清楚說明接受這些受試者的方法，並事先取得倫理委員會同意。”特別要強調的是第8條明確規定：“受試者的權益、安全和健康必須高於對科學和社會利益的考慮。倫理委員會和知情同意書是保障受試者權益的主要措施。”

        某些研究者為提高入選速度、擴大入選範圍、加快科學文章發表，不適當擴大了試驗藥品或器械適應證，過度使用了上述《赫爾辛基宣言》(2013年版)和我國CFDA《藥物臨床試驗質量管理規範》(局令第3條)對特殊患者知情獲取的相關規定，這是無視患者權益的表現，應避免。在我國醫患關係緊張的國情下，對常見疾病和病情下進行的臨床研究，應盡可能不使用特殊患者中知情獲取的特殊規定。僅在極少數患意識障礙性疾病(如腦血管意外導致意識障礙)的患者、合法代表人不能到場、而某種試驗性藥物有望挽救生命，才宜使用延遲簽署知情同意書的特殊規定，在未簽署知情情況下先入組進行試驗。

        為使臨床研究實際操作過程更穩健，可事先將知情同意內容簡化，抓住談話要點，與家屬中最有決策能力者交代清楚，以節省時間;在做手術準備的同時即可履行知情告知，這種做法可使入組速度和搶救均不受影響。筆者認為，不僅要重視臨床研究中的知情簽署，臨床實踐中醫生也應將需完成的主要檢查和治療利弊及時向患者或家屬交代清楚並履行簽字，以保護患者，同時保護自己，共築和諧醫患關係。

        (此文經與沈陽軍區總醫院心血管內科王效增、李毅、王耿、趙昕、徐凱、劉海偉、鄧捷、梁振洋、李晶醫生討論後完成，一並致謝)