審閱：北京協和醫院心內科 葉益聰主治醫師

        大家都知道大名鼎鼎的華法林，但是你知道華法林最開始別名叫“滅鼠靈”嗎?那麼，作為老鼠毒藥的華法林是怎麼在如今成為抗凝治療的基礎藥物的呢?今天，咱們就來看看華法林的前世今生~

        長期以來，華法林一直是臨床抗凝治療的基礎性藥物。在新型口服抗凝藥捷報頻傳的今天，雖然它具有種種的缺陷(如治療窗窄、容易受到其他藥物、食物幹擾以及需要頻繁抽血監測)，但由於其充足的循證醫學證據、使用經驗以及低廉的價格，在短時間內華法林的地位還不能完全被取代。

        從毒藥到救命藥

        上世紀20年代，北美的牧場主發現他們的牛羊在受到輕微的外傷後出血不止，甚至因此死去。此時正值經濟大蕭條，畜牧業作為當地的重要經濟支柱因此受到重創，更是令當地人民的生活雪上加霜。

        奇怪的是，這些牲畜並沒有感染的跡象，那麼是什麼導致牛羊大批死去呢?

        為了搞清原委，經過一段時間的研究，人們最終發現由於當地天氣潮濕，牧草發黴，而牧民不舍得扔掉發黴的牧草，牲畜由於食入發黴的牧草中的一種雙香豆素類的物質而導致出血。此後人們對這種物質進行了改造，終於在1948年篩選出了毒性最強的一種衍生物作為老鼠藥使用。由於天然的雙香豆素的分離以及這種衍生物的研製是WisconsinAlumni Research Foundation(WARF)這個基金會資助的，所以這個強效的老鼠藥被稱為Warfarin(華法林)。時至今日，華法林依然是某些老鼠藥的成分，甚至新聞時有報道由於誤食被老鼠藥毒死的老鼠肉而導致人類出血的事情。作為老鼠藥時，它還有另一個名字——殺鼠靈。

        後來有個想不開的人想通過吃華法林的方式自殺，但是被送到醫院注射維生素K之後居然完全康複了。於是人們開始意識到華法林在一定範圍內是安全的，可以作為對抗血栓的藥物。

        1954年，美國FDA正式批準華法林作為藥物應用於人類，但是曾經的老鼠藥用在人類身上多少會引起一些顧慮。1955年，美國總統、二戰英雄艾森豪威爾突發心梗，醫生給總統使用了華法林，無意中也給華法林做了最有效的廣告。從此華法林逐漸被人們所接受，並挽救了無數人的性命。

        華法林的作用機製

        華法林作用原理是通過抑製維生素K依賴的凝血因子(II，VII，IX，X)的活化發揮抗凝作用，故華法林可以被維生素K拮抗。維生素K參與了內源途徑、外源途徑和共同途徑。由於華法林僅僅抑製凝血因子活化，對已活化的凝血因子無拮抗作用，所以隻有當華法林使用一段時間，相關的凝血因子消耗殆盡之後，華法林的作用才能體現出來。

        此外華法林還可以通過維生素K途徑抑製蛋白C和蛋白S的激活，蛋白C和蛋白S具有抗凝作用，故華法林也有促凝作用。

        華法林常見的臨床應用

        1.預防和治療深靜脈血栓/肺栓塞;2.心髒瓣膜病;3.心房纖顫;4.心腔內血栓

        華法林的用法和監測

        1.關於INR

        眾所周知，使用華法林要監測。為什麼呢?因為華法林抗凝效果個體差異大(同樣一個劑量，有人基本沒效，有人全身到處出血)，而且治療窗窄(量多一點可能就出血，量少一點可能就長血栓)，所以需要一個穩定指標來反映體內的抗凝效果並指導治療調整。

        為什麼采用INR?這要從PT(凝血酶原時間)說起。檢測PT是在被檢測血漿中加入Ca離子和組織因子，反應外源性凝血途徑活性的實驗。而為了使不同實驗室和不同試劑測定的PT具有可比性，便引入了國際標準化比值——INR=(受測血漿PT/正常人PT)^ISI

        其中ISI是測定試劑的國際敏感指數。簡單的說，INR就是標準化的PT。

        2.INR多少合適?

        對於絕大多數情況，最佳抗凝強度INR 2.0-3.0。個別特殊情況下目標值不同(如二尖瓣置換術後、出血高危人群、合並多種抗栓藥物等)。

        3.為什麼有時需要肝素/低分子肝素重疊治療?

        由於II因子在凝血中起到重要作用，其半衰期比較長，而起到抗凝作用的蛋白C和蛋白S半衰期比較短，所以在華法林使用的早期，II因子活性無明顯改變，而蛋白C和蛋白S活性減弱，反而表現為高凝狀態，用藥2-7天後才出現抗凝作用。所以需要緊急抗凝的時候(如血栓事件急性期治療)，在華法林使用之前或同時使用肝素或低分子肝素重疊，至INR達標2天後停用。

        4.華法林怎麼吃?

        中國人群一般起始劑量為每日2.5-3mg(國內華法林劑量主要為2.5mg和3mg)，老年人、肝功能損害、充血性心衰、出血高風險的患者酌情減量。

        一般華法林口服2-3天後開始每日或隔日監測INR，直到INR達標並維持至少2天，此後根據INR的結果的穩定性數天至1周監測1次，INR持續穩定後可4周監測一次。對於老年人、肝腎功能不全、合並多種用藥、出血高危人群者則應加強監測。

        5.服藥期間注意事項

        華法林的藥效受到多種藥物和食物的影響，有一些食物、藥物減弱華法林的作用。比如綠色蔬菜、蛋黃、豬肝富含維生素K，所以經常食用這些食物會攝入大量維生素K，反而會減弱華法林的作用。某些人喜歡吃複合維生素保健，顯然也會影響華法林的效果。某些肝酶誘導劑如苯巴比妥、苯妥英鈉可以加速華法林經肝代謝速率，從而加速華法林的消除，抑製其效果。雌激素具有促凝的效果，從而抵消華法林的作用。還有一些藥物會增強華法林的作用。比如很多廣譜抗生素會殺死腸道內的細菌，而腸道微生物參與了維生素K的吸收，故會影響維生素K的吸收，結果增強華法林的抗凝作用。抗血小板藥物和華法林由於有協同作用，共同使用會增加出血風險。此外NSAIDs、奎尼丁、水合氯醛等藥物容易和白蛋白結合，置換出華法林，使華法林濃度增高，從而增加華法林的藥效。

        需要強調的是，華法林的使用，無論是治療目標、劑量，還是監測頻率，都應根據患者的臨床情況進行綜合判斷，製定個體化的治療策略。

        出血及INR偏高的處理

        INR偏高以及出血是影響華法林使用率的重要原因。INR偶爾波動0.5以內不需要調藥，繼續監測即可。INR明顯變化或出血的處理見下表。

        華法林的接班者——新型口服抗凝藥(NOAC)

        近些年來，新型口服抗凝藥層出不窮，這些新藥共同的特點是抑製單一的凝血因子(如X因子抑製劑阿派沙班、利伐沙班、依度沙班，II因子抑製劑達比加群酯)，且受食物、藥物影響小，個體差異小，無需常規監測。目前的一些臨床試驗已經初步證實了它們的有效性和安全性，國外指南目前也開始推薦這些NOAC作為部分人群的一線抗凝藥物。隨著研究的深入，新的口服抗凝藥會不斷出現，其適應症也會不斷擴大，也許終有一天華法林會光榮的退出抗凝藥的舞台。