糖尿病是當前威脅全球人類健康最重要的慢性非傳染性疾病之一，多項全國多中心流行病學研究已證實我國成人糖尿病患病率高達 9% 以上，糖尿病可能比我們預想的發展更快，已經成為我國重大公共衛生問題。大量流行病學研究顯示，糖尿病是心血管疾病的獨立危險因素，糖尿病患者是心血管疾病的高危人群。在糖尿病診斷後的 20 年，糖尿病血管並發症將相繼發生，治療費用占全部直接醫療費用的 80%，將成為我國社會巨大的經濟負擔。

　　目前公認的看法是，不伴心髒病的糖尿病患者與不伴糖尿病的心肌梗死患者有相同的心血管疾病死亡風險，2 型糖尿病患者發生心血管疾病的風險是非糖尿病患者的 2-4 倍，且其心血管疾病較後者嚴重而廣泛，預後更差，發病年齡更早，一係列的薈萃分析己證實，約 70% 的 2 型糖尿病患者死於心血管並發症。盡管 1 型糖尿病患者心血管事件發病率較 2 型糖尿病患者低，但其缺血性心髒病的相對死亡風險也達到了非糖尿病人群的七至數十倍。

　　這引起了國內外學者對糖尿病心血管事件的高度重視。近年來，多項治療糖尿病的多中心、大樣本、長期、隨機對照臨床試驗的結果相繼發表，證實了糖尿病患者具有許多動脈粥樣硬化的危險因素，如血脂異常、高血壓、高凝狀態及血栓傾向等，其巨大危害是導致各種嚴重的並發症，其中心血管事件是糖尿病最嚴重的並發症，也是影響患者生活質量和威脅患者生命的主要原因。

　　2001 年 Sherwin 在美國糖尿病學會 （ADA）學術年會上提出 2 型糖尿病的治療應「超越以葡萄糖為中心」的傳統觀念，全麵防治心血管疾病多重危險因素。近年來國內外大量研究表明，對糖尿病患者的多重危險因素的綜合控製能夠預防或延緩其心血管病變發生及發展，應將改善生活方式、控製血糖血壓、降脂、減輕體重、抗栓等作為糖尿病心血管事件治療的基礎。

　　ADA 發布了2015 年 ADA 糖尿病醫學診治標準（以下簡稱 2015 ADA 標準），在遵循最新的循證證據和專家意見基礎上對糖尿病心血管疾病防治的相關內容作了進一步的推薦更新，本文通過分析比較上述內容與中國 2 型糖尿病防治指南（2013 年版）（以下簡稱 2013 中國指南）中相關內容，進一步加深對糖尿病心血管疾病的認識，更有利於指導 2 型糖尿病患者的管理和改善預後，並為我國有關糖尿病心血管疾病相關研究與臨床實踐提供一定啟示。

1. 篩查

　　2015 ADA 標準與 2013 中國指南均建議在糖尿病確診時及以後，至少應每年評估心血管病變的風險因素，評估內容包括心血管疾病現病史及既往史、年齡、有無心血管危險因素（吸煙、血脂紊亂、高血壓和家族史、肥胖）、腎髒損害（白蛋白尿）等。

　　具體如下：糖尿病患者每次隨訪時均應測量血壓；血壓升高患者應改日重複測量證實（B 級）；在首次診斷、初次醫學評估或對年齡 ≥ 40 歲的糖尿病患者應篩查血脂，後期要定期隨訪（每 1-2 年）（E 級）；接受調脂藥物治療者，根據評估療效的需要可增加檢測次數；對無相關症狀的患者，並不推薦常規篩查冠心病，隻要對心血管疾病危險因素給予治療，常規篩查冠心病並不改善預後（A 級）。

2. 心血管疾病危險因素的控製

　　2.1 血糖控製 長期高血糖所帶來的大血管病變是致殘、致死的主要原因，目前國際上許多研究雖然對強化降糖對糖尿病患者心血管的保護作用結論尚不一致，但「加強血糖管理是糖尿病心血管事件防治中不可缺少的重要環節」這一觀點毋庸置疑。2 型糖尿病患者血糖管理包括對糖尿病患者的早期篩查及合理的一級預防、高血糖的幹預、血糖水平監測與療效評估等內容，如何通過優化血糖管理降低糖尿病患者心血管事件的罹患率是每一位臨床醫師應關注的問題。

　　在糖尿病患者早期篩查及一級預防方麵，2015ADA 標準與 2013 中國指南均建議糖尿病前期患者通過飲食控製和運動降低糖尿病的發生風險，並定期隨訪，給予社會心理支持，確保患者的良好生活方式能夠長期堅持。定期檢查血糖，同時密切注意篩查心血管疾病危險因素（如吸煙、高血壓、血脂紊亂等），並給予適當的幹預措施。

　　對高血糖的幹預力度主張依據患者的個體情況而定。DCCT 和 UKPDS 研究長期隨訪結果顯示，對處於糖尿病早期階段的患者，強化控製血糖與其微血管病變、心肌梗死及死亡的發生風險下降相關。故 2013 中國指南與 2015 ADA 標準均建議，對於新診斷和早期 2 型糖尿病患者，采用嚴格控製血糖的策略降低糖尿病並發症的發生風險，而對糖尿病病程較長、年齡較大並具有多項心血管危險因素或已發生過心血管病變的人群，采用強化血糖控製措施並不能降低心血管疾病和死亡的發生風險。

　　相反，ACCORD 研究還顯示，在上述人群中，強化血糖控製與全因死亡的風險增加相關。故 2013 中國指南與 2015 ADA 標準均建議，對於年齡較大、糖尿病病程較長和已發生過心血管疾病的患者，應充分平衡強化血糖控製的利弊，在血糖控製目標的選擇方麵采取個體化策略，並製訂以患者為中心的糖尿病管理模式。

　　在血糖水平監測與療效評估方麵，2013 中國指南與 2015 ADA 標準均對糖化血紅蛋白 (HbAlc) 這一反映長期血糖控製水平的主要指標作出了相應要求。2015 ADA 標準指出，對於治療達標（和血糖控製穩定）的患者，每年應至少檢測 2 次 HbAlc(E 級)。對更改治療方案或血糖控製未達標患者，每年應檢測 4 次 HbAlc（E 級）。對多數非妊娠成人合理的 HbAlc 控製目標是<7%（B 級）。

　　對於糖尿病病程較短、僅采用生活方式幹預或二甲雙胍治療的 2 型糖尿病患者以及預期壽命較長或無明顯心血管疾病的患者，在治療過程中如無明顯低血糖反應，建議更嚴格的 HbAlc 目標（如<6.5%）（C 級）。對於有嚴重低血糖病史、預期壽命有限、有晚期微血管或大血管並發症、有較多的伴發疾病以及盡管實施了糖尿病自我管理教育 (DSME)、適當的血糖檢測或應用了包括胰島素在內的多種有效劑量的降糖藥物，而血糖仍難達標的病程較長的糖尿病患者，應給予適當寬鬆的 HbAlc 目標（如<8%）(B 級)。

　　已有相關流行病學研究證實，餐後血糖也是一項更好的預測心血管疾病危險性的因素，其致病機製與氧化應激對血管內皮的毒性作用及其對總體血糖的貢獻有關。2015 ADA 標準推薦，對空腹血糖達標但 HbAlc 仍高於目標值的糖尿病患者，常規監測餐後血糖，並通過控製餐後血糖水平使 HbAlc 達標，從而減少糖尿病患者心血管事件的發生。近年來，更多的研究提出在關注血糖達標的同時更應減少血糖波動，強調個體化降糖和心血管疾病多重危險因素同時治療。

　　2.2 血壓控製 高血壓是糖尿病的常見並發症或伴發疾病之一，流行狀況與糖尿病類型、年齡、是否肥胖以及人種等因素有關，發生率國內外報道不一，為 30%-80%。我國門診就診的 2 型糖尿病患者中約 30% 伴有己診斷高血壓。2 型糖尿病患者合並高血壓通常是多種心血管代謝危險因素並存的表現，高血壓可出現在糖尿病發生之前。

　　糖尿病與高血壓的並存使心血管疾病、卒中、腎病及視網膜病變的發生和進展風險明顯增加，增加了糖尿病患者的致殘率和病死率。反之，控製高血壓可顯著降低糖尿病並發症發生和發展的風險。我國糖尿病患者中高血壓的知曉率、治療率和控製率均處於較低水平，提高上述「三率」是防治糖尿病合並高血壓的主要任務。

　　2013 中國指南與 2015 ADA 標準均指出糖尿病患者中高血壓的診斷標準同其他人群，但在血壓控製目標方麵略有不同。2013 中國指南建議糖尿病合並高血壓患者收縮壓控製目標應＜ 140 mmHg，舒張壓<80 mmHg。部分患者（如年輕無並發症的患者）在未明顯增加治療負擔的情況下可將收縮壓控製為< 130 mmHg。2015 ADA 標準建議糖尿病合並高血壓患者收縮壓控製目標應< 140 mmHg，舒張壓<90 mmHg（A 級）。

　　2014 ADA 標準在降壓目標方麵建議，糖尿病合並高血壓患者血壓控製目標應< 140/80 mmHg。這一較低的舒張壓目標主要基於 HOT 研究，盡管 HOT 研究認為，糖尿病合並高血壓患者舒張壓 ≤ 80 mmHg 具有顯著的心血管獲益，其實際舒張壓水平及平均血壓值也並未達到 2014 ADA 標準所建議的降壓目標。

　　結合最新的循證醫學證據及薈萃分析結果，2015 ADA 標準對血壓控製標準作了新的更正，指出較低的血壓控製水平可能更適合於較年輕或伴慢性腎髒病尿白蛋白排泄率增高的患者。同時這一新的血壓控製標準與最新發布的《2014 美國成人高血壓管理指南》(JNC 8) 對 18 歲以上成人糖尿病合並高血壓患者的血壓控製目標一致。

　　關於具體的降壓方案，2015 ADA 標準與 2013 中國指南均提出對於糖尿病患者血壓升高的初始幹預應視血壓水平而定，即糖尿病患者的血壓水平如> 120/80 mmHg 應開始幹預生活方式以預防高血壓的發生。生活方式幹預是控製高血壓的重要手段，應作為糖尿病患者自我管理的重要組成部分，主要包括健康教育、合理飲食（低鹽低脂、低飽和脂肪和反式脂肪酸，富含膳食纖維的飲食）、規律運動、戒煙限鹽、控製體重、心理平衡等。

　　2013 中國指南指出血壓 ≥ 140/80 mmHg 者可考慮開始藥物降壓治療。糖尿病患者收縮壓 ≥ 160 mmHg 時必須啟動降壓治療。而 2015 ADA 指南指出血壓 ≥ 140/80 mmHg 者除生活方式幹預外，應立即接受藥物治療，並及時調整藥物種類、劑量，使血壓達標（A 級）。這表明我國對於糖尿病合並高血壓患者的藥物幹預可能在一定程度上晚於歐美國家。

　　在具體藥物選擇方麵，2013 中國指南與 2015 ADA 標準均建議應以血管緊張素轉換酶抑製劑 (ACEI) 或血管緊張素受體拮抗劑 (ARB) 為主（B 級），通常可能需要與鈣拮抗劑、利尿劑、β受體阻滯劑多種降壓藥物聯合應用。藥物選擇應綜合考慮療效、心腎保護作用、安全性和依從性等因素，如應用 ACEI、ARB 類藥物及利尿劑時應注意監測血肌酐及血鉀水平。

　　此外，2015 ADA 標準指出，越來越多的證據表明睡眠期間血壓升高與心血管事件發生率相關，故建議睡前服用一種或多種降壓藥物（A 級），在這一點上 Hermida 等經 MAPEC 研究證實了糖尿病患者睡前服用降壓藥物能夠減少 50% 以上的心血管事件發生風險。當把監測到的睡時血壓水平分為 5 個等級時，發現心血管事件風險隨著血壓的降低而逐漸降低。

　　但可能由於嚴重心血管疾病患者更容易發生夜間低血壓和重要髒器灌注不足，這種簡單且廉價的時間療法尚存在一定局限性，因此需要進一步研究以明確在這些高危人群中采用睡前服藥方案的安全性。在這一內容上 2013 中國指南並無相關說明。

　　對於糖尿病合並慢性高血壓的妊娠期女性，且無論是妊娠前已有的高血壓還是妊娠期並發的高血壓均可加重其已有的糖尿病並發症，對此 2015ADA 標準建議降壓目標值與 2013 中國指南基本相同。在用藥選擇方麵同樣指出妊娠期間 ACEI 和 ARB 均屬禁忌 (E)，利尿劑因對血容量的影響，可能會減少子宮胎盤灌注。

　　2.3 血脂控製 2 型糖尿病患者常見的血脂紊亂為甘油三酯升高及高密度脂蛋白膽固醇 (HDL-C) 降低，低密度脂蛋白膽固醇 ( LDL-C) 可正常或略高於正常，前兩者與 2 型糖尿病患者發生心血管病變的高風險相關。包含了 FIELD、CARDS、HPS 等大型研究的薈萃分析以及 ACCORD 研究的亞組分析結果均表明，調脂治療能夠降低糖尿病患者心血管疾病的發生率。

　　目前我國糖尿病患者他汀類藥物使用率不盡如人意。在我國 2 型糖尿病患者中，探討危險因素控製對臨床轉歸影響的研究（3B 研究）顯示，72% 患者合並高血壓和（或）血脂異常，而合並血脂異常的糖尿病患者應用他汀類藥物治療比例僅為 40.2%，這一數據顯示約有 50% 的糖尿病患者未進行指南推薦的降脂治療，故優化降脂治療臨床決策路徑，使更多的糖尿病患者從中獲益尤為重要。

　　對於血脂控製的具體目標，2013 中國指南建議在進行調脂藥物治療時，應將降低 LDL-C 水平作為首要目標，並針對不同人群設定具體的 LDL-C 達標數值：對於合並心血管疾病的糖尿病患者，LDL-C 目標值<1.8 mmol/L。對於無心血管疾病的糖尿病患者並發一項或多項心血管疾病危險因素者，LDL-C 目標值應<2.6 mmol/L。2015ADA 標準取消了對於降脂目標的具體要求，指出他汀類藥物的使用應基於對風險因素的評估而非 LDL-C 的檢測結果。

　　2015 ADA 標準作出的這一修訂與美國心髒病學會 ( ACC) 和美國心髒協會 (AHA)2013 年發布的膽固醇指南基本一致，這是一部對血脂管理具有重要影響的指南，該指南根據循證醫學及臨床試驗證據摒棄了美國國家膽固醇教育計劃 (NCEP) 成人治療組第 3 次報告 (ATP Ⅲ) 使用的 LDL-C 目標值，並解釋了取消降脂治療目標值的原因：①專家組未能找到支持使用特定 LDL-C 目標值的 RCT 證據；②尚不清楚 LDL-C 降得更低能夠使動脈粥樣硬化性心血管疾病發生風險進一步降低多少；③為達到特定的 LDL-C 目標值需要多種藥物，這可能引起不良反應。

　　Henry Ginsberg 教授則對指南取消 LDL-C 目標值持有不同看法，他認為應該為臨床醫師提供明確的 LDL-C 目標值，因為「LDL-C 越低、獲益越大」已被明確證實。盡管對於是否設定 LDL-C 目標值存在一定分歧，但毫無爭議的是，降低動脈粥樣硬化性心血管疾病發生風險是糖尿病血脂管理的重要目標，他汀類藥物治療是降低糖尿病動脈粥樣硬化性心血管疾病發生風險的重要手段，在這一內容上 2013 中國指南與 2015 ADA 標準也是高度一致的。

　　2013 中國指南指出無論基線血脂水平如何，對於血脂水平不達標的糖尿病患者均應在生活方式幹預的基礎上使用他汀類藥物，如果最大耐受劑量的他汀類藥物未達到上述治療目標或 LDL-C 水平稍高於 2.6 mmol/L 而具有他汀類藥物適應證的患者，采用他汀類藥物將 LDL-C 由基線降低 30%-40% 也可帶來明顯的心血管保護作用。

　　與 2013 中國指南推薦的基於 LDL-C 水平的用藥原則不同，2015 ADA 標準推薦幾乎所有糖尿病患者均應使用他汀類藥物，針對不同的危險分層引入了他汀強度治療的概念，並將糖尿病患者按年齡分為 3 類：①年齡< 40 歲者如無除糖尿病外的心血管危險因素無需使用他汀類藥物，如存在額外的心血管危險因素（如基線 LDL-C 水平 ≥ 2.6 mmol/L，高血壓，吸煙，超重／肥胖）應使用中等強度或高強度他汀治療，如存在明確的心血管疾病（既往發生過心血管事件或急性冠狀動脈綜合征）應使用高強度他汀治療（A 級）；

　　②年齡為 40-75 歲者如無額外心血管危險因素應使用中等強度他汀治療（A 級），如存在心血管危險因素（B 級）或明確的心血管疾病（A 級）應使用高強度他汀治療；③年齡 ≥ 75 歲者如無額外心血管危險因素應使用中等強度他汀治療，如存在心血管危險因素應使用中等強度或高強度他汀治療，如存在明確的心血管疾病應使用高強度他汀治療（B 級）。具體關於他汀治療起始劑量與 2013 ACC/AHA 膽固醇治療指南基本一致（表 1）。

　　此外，2013 中國指南與 2015 ADA 標準均提出 2 型糖尿病患者對他汀類藥物無法耐受或為了達到 HDL-C 及甘油三酯的目標（甘油三酯<1.7 hdl-c="">1.0 mmol/L，女性 HDL-C>1.3 mmol/L）時，可考慮使用其他種類的調脂藥物（C 級）。但對存在心血管疾病高危險性的 2 型糖尿病患者，在他汀類藥物治療基礎上聯用其他調脂藥物不能夠進一步降低糖尿病患者發生心腦血管疾病和死亡的風險，因此 2013 中國指南與 2015 ADA 標準均不推薦聯合治療（A 級）。對妊娠期女性禁用他汀類藥物治療（B 級）。

　　近年來，他汀治療的關注焦點是他汀類藥物致新發糖尿病發病率增加，這可能在一定程度上限製了其更廣泛地使用。2015 ADA 標準明確指出，應用他汀類藥物所帶來的心血管保護作用將遠高於其致糖尿病的風險，與我國 2014 年發布的《他汀類藥物安全性評價專家共識》的相關內容一致。

　　2.4 抗血小板藥物 NCEP ATP III 指出：糖尿病是冠心病的等危症，由於 75% 的糖尿病患者最終死亡原因是血栓性疾病，其中血小板激活在其中發揮關鍵作用。因此，抗血小板治療對於糖尿病患者尤為重要。

　　阿司匹林是目前唯一有證據顯示可用於糖尿病患者心血管事件一級預防及二級預防的藥物。2015ADA 標準與 2013 中國指南對糖尿病患者抗血小板治療的共同建議如下：1 型和 2 型糖尿病患者處於心血管疾病高風險狀態，一級預防考慮用阿司匹林治療（C 級）；既往有心血管疾病病史的糖尿病患者，阿司匹林用於二級預防治療（A 級）；心血管疾病低危的成年糖尿病患者（如男性< 50 歲或女性< 60 歲且無主要其他危險因素者）不建議阿司匹林用於心血管疾病的預防，因為出血的潛在不良反應可能抵消了其潛在的益處（C 級）；

　　具有多項其他危險因素的上述年齡段患者需要臨床判斷 (E 級)；對於對阿司匹林過敏或不能耐受而又必須接受抗血小板治療的患者可考慮使用氯吡格雷 (75 mg/d) 作為替代治療（B 級）；急性冠狀動脈綜合征發作後，建議雙聯抗血小板治療至 1 年（B 級）；由於 21 歲以下人群應用阿司匹林與發生 Reye 綜合征有關，因此不推薦在此類人群中應用阿司匹林。

　　關於阿司匹林的應用劑量，2013 中國指南與 2015 ADA 標準均建議小劑量阿司匹林應用以最大限度地減少其不良反應。2015 ADA 標準推薦劑量為 75-162 mg/d，最常見低劑量為 81 mg；2013 中國指南推薦劑量為 75-150 mg/d，最常見低劑量為 100 mg。

　　據此臨床醫師可遵循 2015 ADA 標準，使用小劑量阿司匹林降低糖尿病心血管並發症的發生風險，今後可進一步研究阿司匹林在糖尿病中的作用以及阿司匹林抵抗的確切機製，探索並完善阿司匹林對糖尿病的治療策略，使更多的糖尿病患者更合理地應用阿司匹林以預防心血管並發症，改善其生活質量。

　　2.5 冠心病 2015 ADA 標準指出確診伴有冠狀動脈血管疾病的糖尿病患者，若無禁忌證，推薦使用阿司匹林和他汀類藥物治療（A 級），並考慮使用 ACEI 以降低心血管事件的發生風險（C 級）；對於既往有心肌梗死的患者，應在心肌梗死後持續使用β受體阻滯劑至少 2 年（B 級）；有心力衰竭症狀患者，避免使用噻唑烷二酮類藥物（A 級）；對於病情穩定的充血性心力衰竭患者，如腎功能正常，可以應用二甲雙胍；對病情不穩定或因充血性心力衰竭住院的糖尿病患者，應避免使用二甲雙胍 (B 級)。

3. 2015 ADA 標準對我國的啟示

　　指南是指導我國糖尿病診療和防治工作的綱領性文件，對於臨床工作的幫助巨大，作為我國與糖尿病防治相關的最權威學術機構，中華醫學會糖尿病學分會 (CDS) 自 2003 年開始製定《中國 2 型糖尿病防治指南》，並分別於 2007 年、2010 年、2013 年進行了修訂。但由於中國臨床研究起步較晚，積累的證據較少，既往指南所依據的很多證據均源於在國外人群中開展的臨床研究，且由於各級臨床醫師對指南的認知及遵從程度有限，故在 2 型糖尿病心血管事件的診療規範方麵，2013 中國指南仍存在交互作用重視不足、敏感性較低的問題，對糖尿病患者心血管事件的預防及控製力度不及歐美國家。

　　2015 ADA 標準結合其本身糖尿病、心血管疾病的流行趨勢及種族特點，充分評價、利用國際糖尿病及相關領域新近臨床研究證據，參考相關指南或共識意見，對糖代謝與心血管疾病密切關係的認識逐漸深入，針對糖尿病患者心血管事件的綜合幹預策略發生了一定改變。本文通過對這部分內容與 2013 中國指南中相關內容的分析比較，更好地把握國際前沿方向，加深對糖尿病心血管疾病的認識，並為我國糖尿病心血管事件的相關研究提供一定啟示。

　　雖仍有具體問題需結合國人資料及國情具體分析，但我們有理由相信，不斷發展的《中國 2 型糖尿病防治指南》及其各項實踐活動能夠有效地預防和控製糖尿病及各種並發症，提高患者的生存質量，降低疾病負擔，為糖尿病患者和民眾的健康送去福祉，為世界糖尿病防治事業貢獻來自中國的力量。

　　本文摘自中國醫學前沿雜誌（電子版）2015 年第 7 卷第 3 期。