口服抗高血壓藥物臨床試驗的有效性評價中國專家共識編寫組

　　任何一種新的抗高血壓藥物上市前都要經過全麵、規範、合理的臨床試驗，通過有效性評價才能被醫生和患者接受。因此，藥物的有效性評價是臨床試驗關注的重點。如何讓抗高血壓藥物的有效性與高血壓指南中的達標率和臨床終點有效地結合，使臨床醫生更明確了解一個抗高血壓藥物的療效，是降壓領域需要特別關注的問題。由我國部分從事高血壓臨床藥理的專家共同起草抗高血壓藥物臨床試驗的有效性評價中國專家共識，旨在促進我國抗高血壓藥物臨床試驗的設計水平和有效地評估抗高血壓的療效。

1 抗高血壓藥物臨床試驗概述

　　2000年國際協調會議（ICH）E12指導原則（ICH-E12指導原則）、2009年歐洲藥物製品評估局（EMEA）的指導原則（EMEA指導原則）以及我國2007年發布的《抗高血壓藥物臨床試驗技術指導原則（第二稿）》（中國指導原則）對抗高血壓藥物臨床試驗中的設計、實施、有效性評價等方麵進行了論述，對抗高血壓藥物臨床試驗具有極大的指導價值。有效性是決定藥物成敗的一大重要因素。隨著降壓治療理念以及血壓監測手段的日益更新，如何選擇合理和恰當的有效性指標、體現藥物降壓療效以及特點，是重要的課題。

2 抗高血壓藥物有效性評價的類別

2.1 依據試驗時間的長短進行降壓有效性評估

　　1） 短期降壓有效性的評估（8～12周），常用於II期臨床試驗。

　　2） 中期療效評估（24周），常用於III期臨床試驗。

　　3） 長期療效（48～56周），常用於III或IV期臨床試驗。

　　上述研究均包括主要療效指標和次要療效指標（見後文論述）。

2.2 安慰劑和活性藥的藥物有效性的評估

　　1）活性藥物與安慰劑對照臨床試驗，常用於1.1或1.2類創新藥物的臨床試驗，有效性必須由優效性試驗檢驗得出。

　　2）活性藥物與活性藥物的對照試驗，用於II或III期臨床試驗，有效性最好由優效性或非劣效性檢驗得出。

　　3）活性藥長期開放前後對照，多用於IV期臨床試驗，有效性常以血壓降低幅度的有效性和血壓達標率顯示。

2.3 血壓和高血壓靶器官（中間終點）的改善有效性的評估

　　此類試驗通常用於IV期的臨床研究，試驗時間常規＞24周，進行降壓療效的有效性和安全性及靶器官損害[微量白蛋白尿、左心室肥厚（LVH）、血管內膜中層厚度（IMT）]改善的評價。

2.4 以循證醫學為終點的有效性研究

　　此類試驗通常用於上市後的臨床試驗，不作為新藥上市的標準。

3 循證醫學為抗高血壓藥物有效性評價提供依據

　　抗高血壓藥物有效性指標的選擇是基於循證醫學結論之上的。早期的指導原則是將血壓下降值單純作為抗高血壓藥物的有效性指標。但是，隨著人們對高血壓這一疾病認識的不斷深入，大量的循證醫學證據證實：高血壓是心血管疾病的重要危險因素，降低血壓可改善心血管疾病遠期預後。這些循證醫學的結果不斷更新高血壓的防治理念，同時也對抗高血壓藥物有效性評價產生了一定的影響。將抗高血壓藥物對靶器官保護以及心血管事件的影響作為有效性評價指標己成為共識。2014美國成人高血壓循證管理指南中納入的臨床證據中對於有效性指標特別強調應包括心腦腎事件和死亡。目前評價抗高血壓藥物的有效性主要根據血壓下降絕對值、血壓下降相對率、動態血壓監測（ABPM）相關指標、靶器官保護以及心血管事件的評估等。

　　目前對一些新型抗高血壓藥物進行藥物臨床試驗時，除上述指標外，還對降壓機製進行驗證。比如在一項評價新型醛固酮拮抗劑的試驗中，除以血壓為主要有效性評價指標外，藥物對醛固酮係統的影響也列入重要的評價指標；另外對於老藥新適應證研究也增加了除降壓以外的評價指標。如一項研究評價了難治性（頑固性）高血壓患者在常規治療的基礎上聯合使用螺內酯的療效，其中對醛固酮係統、尿蛋白的影響亦作為療效評價的指標。然而，這些指標目前尚未列入指導原則中，但隨著循證醫學及高血壓防治理念的不斷深入，相信這些指標將逐步得到研究者的認可。

4 抗高血壓藥物臨床試驗有效性的評價指標及證據

4.1 血壓下降水平

　　4.1.1 血壓下降絕對值

　　三部指導原則對血壓下降絕對值的闡述見表1。

　　抗高血壓藥物的有效性理所應當體現在血壓降低程度這一硬指標上。包括Framingham心髒研究在內的大量循證醫學證據表明，隨著血壓升高，心、腦、腎、血管等靶器官損害的風險會持續增高，降壓治療可減少心血管事件的發生率及死亡率。因此，血壓的下降水平可作為評價高血壓藥物療效的替代終點。3部指導原則均肯定了藥物對收縮壓和舒張壓的作用是評價降壓有效性的基本內容。ICH-E12和中國指導原則指出，應以穀值時血壓與基線的差值作為主要療效指標，EMEA指導原則更強調了血壓測量應包括峰值時和穀值時兩組數據。同時三部指導原則均強調了血壓降低水平必須具有統計學意義和臨床意義。經統計2009年1月1日至2014年12月30日在ClinicalTHals.gov注冊的146項口服抗高血壓藥物臨床試驗中（詳見附件），以血壓下降值為主要療效指標的共89項，占61.0%。

　　但在三部指導原則中，對於以收縮壓還是舒張壓為主要療效指標存在爭議。在上述146項研究中單純以收縮壓或舒張壓為主要療效指標的研究分別為21項和57項，10項研究以血壓降低（包括收縮壓和舒張壓）為主要療效指標，1項以中心動脈壓降低為主要療效指標。總體來講，以收縮壓為主要療效指標在II期臨床試驗中較少，而在III、IV期臨床試驗中呈逐漸增多趨勢。

　　4.1.2 血壓下降相對率

　　三部指導原則對血壓下降相對率的闡述見表2。

　　三部指導原則均肯定了降壓有效率可作為評價藥物降壓療效的次要指標。但指導原則和各臨床試驗對於有效的定義不盡相同。我國指導原則有效定義為血壓達到正常（＜140/90mmHg）或收縮壓降低＞20和（或）舒張壓降低＞10mmHg。上述標準在我國抗高血壓臨床試驗中一直被廣泛應用，且通常作為次要療效指標。EMEA指導原則製定了療效判定標準，依此界定降壓有效率；其判定標準與中國指導原則基本相同。

　　在上述146項研究中有19項以有效率或達標率作為次要療效指標，甚至另有11項以有效率或達標率作為主要療效指標。總體上，亞洲的研究以達標率及有效率作為次要療效指標較多，而歐美的研究相對較少。

　　4.1.3 ABPM

　　三部指導原則對ABPM的闡述見表3。

　　隨著醫學技術的迅猛發展，抗高血壓藥物有效性評價指標逐漸增多，越來越多的人意識到ABPM在臨床試驗中的重要性。三部指導原則均肯定了ABPM在抗高血壓藥物臨床試驗的意義：可評價在較長的給藥間隔內，給藥間隔末期是否對血壓仍有足夠的控製，而在峰值時沒有對血壓產生過度的降低並指出抗高血壓新藥的臨床試驗中必須在一定病例數的患者中采用ABPM評價療效。此外，EMEA對於ABPM的具體實施過程進行了較為詳細的說明。對於評價指標，三部指導原則均強調了需計算穀峰比，ICH還對穀峰比進行了嚴格的要求，以體現藥物具有良好的平穩降壓能力。EMEA同時指出日間與夜間平均收縮壓、平均舒張壓、清晨血壓升高及夜間血壓下降等指標的意義。

　　在上述146項臨床試驗中共有5項以ABPM的結果作為主要療效指標，項以ABPM結果作為次要療效指標。但在ClinicalTrials.gov注冊的研究中未標注需要進行ABPM研究的例數。

4.2 靶器官保護作用

　　三部指導原則對靶器官保護的闡述見表4。

　　隨著降壓理念的不斷深入，評價藥物對靶器官的保護作用己逐漸受到研究者的重視。三部指導原則均不同程度地指出了觀察抗高血壓藥物對心、腦、腎、血管等靶器官保護作用的重要性。監測主要髒器和組織損害的進展與恢複程度，可提供該藥物療效的更多信息，提倡在抗高血壓藥物的長期臨床試驗中應該進行靶器官保護的評價。隨著臨床檢驗、影像、分子生物學的迅猛發展，靶器官評價手段日益更新，目前可用於評價抗高血壓藥物靶器官保護的方法眾多，可較準確地評價抗高血壓藥物對靶器官的效應。

4.3 心血管事件的發生率與病死率

　　三部指導原則對心血管事件發生率與病死率的闡述見表5。

　　循證醫學證實，盡管血壓下降程度相同，但不同抗高血壓藥物對心血管發病與死亡影響未必是一樣的。因此，應對長期應用抗高血壓藥物對心血管事件的影響進行全麵分析。ICH及中國指導原則未強製要求進行抗高血壓藥物心血管事件發生率與死亡率的研究，而EMEA指南則指出需要在足夠的，且包括兩種性別及所有年齡範圍人群中進行研究。上述146項臨床試驗中有10項研究將心血管事件作為主要療效指標進行評價。相信隨著藥物臨床試驗設計要求的不斷完善，如果研究周期較長，可能會將抗高血壓藥物對靶器官及心血管事件的影響列入藥物有效性的重要評價指標。

4.5 降壓機製驗證

　　雖然目前抗高血壓藥物己取得了較好的臨床療效，但高血壓控製率仍不甚理想。目前，新型藥物，包括作用於全新受體及其亞型、激素、遞質、酶等不同靶點的抗高血壓藥物被不斷研發，力圖獲得更好的療效或安全性。比如腎素、血管緊張素II疫苗是針對腎素血管緊張素係統進行抗免疫治療；羅他夫辛是針對攜帶特定基因序列的患者進行治療的抗高血壓藥物，它可對遺傳序列突變引起的靶目標蛋白結構或功能異常進行治療從而達到降壓的目的。目前這些新型抗高血壓藥物在評價血壓、靶器官損害以及心血管事件發生率的同時，應增加對降壓機製驗證指標的評價，如腎素血管緊張素醛固酮係統、免疫水平或靶目標水平調節的評價。這些是指導原則沒有強調，實際上國際權威雜誌發表的抗高血壓藥物臨床試驗己經在實踐的指標。

5 對抗高血壓藥物臨床試驗的有效性指標選擇的建議和注意事項

　　1）血壓下降值通常作為主要或次要療效指標，是抗高血壓藥物臨床試驗評價藥物療效的重要指標。可以用於II、III、IV期臨床試驗的評價，舒張壓和收縮壓的下降均有重要的臨床意義。

　　2）血壓的測量應至少包括穀值（給藥間隔末），有條件的研究可增加血壓峰值的測量，以進一步明確藥物特點。

　　對於劑量爬坡臨床試驗，通常以舒張壓水平（通常為＞90mmHg）為主要評價指標判斷是否加量，而同時收縮壓若顯著升高，如＞160mmHg亦可以考慮加量。

　　3）降壓有效率或達標率通常作為次要療效指標，與血壓下降值結合起來綜合評價降壓療效。由於創新藥物一般在輕、中度高血壓患者中開展研究，降壓達標率比有效率更能體現抗高血壓藥物的療效。有效及達標的定義應分別根據中國2007年指導原則及《中國高血壓防治指南2010》進行判定。

　　4）以評價血壓下降值及相對率為主要目的的研究，觀察時間可為8～16周；以評價靶器官損害為主要目的的研究，觀察時間可依據評價指標進行設定；以評價心血管事件發生率及病死率為主要目的的研究，觀察時間可為52～56周，甚至更長時間。

　　5）ABPM可提供治療前後更細致的血壓數據（收縮壓、舒張壓的日間與夜間平均數據以及血壓晝夜節律性、負荷值、血壓曲線、清晨血壓變化、穀峰比、血壓變異性、平滑指數等），有助於多方麵評價藥物對患者血壓的影響，進一步了解抗高血壓藥物的特點。通常在抗高血壓藥物臨床試驗中需完成10%以上的ABPM研究。由於ABPM可以排除白大衣性高血壓，本共識建議在II期臨床試驗中可增加隨機雙盲前的ABPM檢查，以排除白大衣性高血壓患者進入試驗。同時本共識也建議，按照相關標準實施ABPM同時計算EMEA指南推薦的指標。

　　6）抗高血壓藥物對心、腦、腎、血管等靶器官保護作用已日益引起研究者的重視，成為抗高血壓藥物重要的療效指標。有大量相關檢查可用於評估抗高血壓藥物對靶器官的作用。因此，本共識建議，在III或IV期臨床試驗中可以考慮增加對靶器官損害改善的有效性研究。

　　7）如果研究周期較長，可將抗高血壓藥物對心血管事件的影響作為評價藥物有效性的重要指標列入研究中。

　　8）創新藥物，尤其是對於涉及到新的降壓機製的藥物應考慮納入對降壓機製驗證的研究指標。

　　來源：中華高血壓雜誌2015年4月第23卷第4期（有刪節）