2015歐洲心髒病學會年會（ESC2015）專題報道        

中國醫學科學院阜外醫院荊誌成教授

        ESC上版肺高血壓診療指南發布於2009年，今年ESC年會期間將發布新指南。荊誌成教授指出，近20餘年，學界在肺動脈高壓發病機製、遺傳學、診斷分類及治療、新藥研發等方麵均取得顯著進展，指南更新勢在必行。2014年，相關專家向ESC提出更新指南，更新點包括流行病學數據、遺傳學發現(2013年新發現基因突變引起平滑肌細胞鉀通道開放障礙導致肺動脈高壓)、發病機製認識(肝病引起的肺動脈高壓機製、特發性肺動脈高壓發病機製有了更多元化解釋)、新藥物和新技術(介入球囊擴張)的出現，特別是治療學進步是推動指南更新的重要因素。

        荊教授說，肺動脈高壓是臨床異質性很強的疾病，相信新指南的公布將推動全球臨床醫生更好地改善患者預後，使肺高血壓成為越來越清晰、結局越來越好的一組臨床綜合征。談到該領域突飛猛進的發展史及其重要的裏程碑，荊教授以5次全球肺高血壓會議為線索做了梳理。

        第一次會議，1973年，瑞士日內瓦

        1973年阿米雷司等減肥藥在歐洲引起肺動脈高血壓流行，WHO召集十餘名歐美專家召開第一次全球肺高血壓會議，將肺高血壓分為原發性和繼發性兩類。當時把減肥藥和艾滋病相關肺高血壓歸為原發性;將先心病、肺栓塞、慢性肺病引起的肺動脈高血壓歸為繼發性。會後，美國根據該分類進行原發性肺動脈高血壓全美登記研究，調查其發病率、患病率、生存時間，發現原發性肺動脈高血壓患者中位生存時間為2.8年。1990年之前臨床除了吸氧、利尿劑和地高辛之外，沒有更好的靶向藥物可用。

        第二次會議，1998年，法國依雲

        此次會議最重大突破在於將診斷分類由兩分類法改為五分類法，即肺動脈高壓、左心疾病相關性肺高血壓、呼吸係統疾病相關性肺高血壓、慢性血栓和(或)栓塞性肺高血壓及混和性肺高血壓。

        當時靜脈滴注依前列醇已在歐美上市，挽救了大量危重患者。而口服波生坦、皮下注射曲前列尼爾、吸入用伊洛前列素等新藥正在進行臨床研究。2002年，波生坦Ⅲ期臨床研究(BREATH-1)和吸入伊洛前列素的AIR研究均發表在《新英格蘭醫學雜誌》;皮下注射曲前列尼爾研究發表於《美國呼吸與重症醫學雜誌》，隨後這些新藥被歐美批準上市。我國錯過了這第一輪肺動脈高壓新藥研發的浪潮，更遺憾的是也未及時引入新的五分類法診斷原則。

        第三次會議，2003年，意大利威尼斯

        此次會議進一步對肺動脈高壓分類、診斷和治療進行更新，最大變化是取消原發性肺高血壓(PPH)術語，改用特發性肺動脈高血壓(IPAH)。此外，會議還修訂了一些錯誤認識，例如既往認為肺靜脈閉塞病屬於肺靜脈高壓，後來發現此類患者肺靜脈壓並未升高，而是引起肺動脈病變，研究發現，小肺靜脈閉塞或肺毛細血管病變使肺動脈血流無法通過、而逆流迫使小肺動脈重塑，故將其劃分至第一大類。此次大會學術內容彙集成2004年JACC雜誌增刊，全麵論述了肺動脈高壓新進展。

        2005年《新英格蘭醫學雜誌》正式接收西地那非治療肺動脈高壓的國際多中心研究(SUPER-1)，這又是一項裏程碑式研究，隨後中國的伐地那非研究、國際的他達拉非研究相繼證實這類藥物在肺動脈高壓中的治療作用。

        第四次會議，2008年，美國DANA POINT

        由於2007年發表的中國肺高血壓注冊登記研究，荊誌成教授代表來自中國的專家首次受邀出席並參與全球肺動脈高壓分類的討論。本次會議在診斷分類、發病機製、預後評估、臨床試驗終點事件等領域都產生了豐碩的成果，特別是明確提出6分鍾步行試驗能否繼續作為臨床研究主要終點事件值得推敲，而將到達臨床惡化事件時間提到更高地位而作為主要終點事件，這是一個意義深遠的決定。

        第五次會議，2013年，法國尼斯

        本次會議全麵更新了流行病學數據、分類、遺傳學進展、診斷技術和治療標準。我國荊誌成教授、蔣鑫醫師分別參與 “治療原則”和“注冊登記及流行病學”的專家組討論。荊教授提出將亞洲國家使用的治療方法(如貝前列素、伐地那非)納入新的治療規範，並獲得專家組投票通過。

        此後又出現一些重要進展，例如組織內皮素受體拮抗劑馬西替坦(macitentan)的臨床研究(SERAPHIN)在全球首次使用更“硬”終點——隨訪期間患者病情惡化事件發生率，證明馬西替坦能改善患者預後、延長生存、減少臨床惡化，文章2013年8月發表於《新英格蘭醫學雜誌》。同年，口服可溶性鳥苷酸環化酶(sGC)激動劑利奧西呱(riociguat)用於治療2種類型肺動脈高壓(慢性血栓栓塞性肺高血壓(CTEPH)和其他不同病因肺高血壓)研究發表於《新英格蘭醫學雜誌》，並獲歐美上市批準。2013年荊誌成教授牽頭的全球口服曲前列尼爾(非皮下注射)改變肺動脈高壓結局的多國多中心研究結果在《循環》雜誌發表，並作為主要證據使FDA批準該藥物於2014年正式上市。

        CTEPH的治療也有較大進展。過去外科手術是公認首選療法，但仍有近50% 的患者屬於遠端血管閉塞而無法手術，因此藥物治療和介入治療就成為探索方向。現在riociguat被歐美批準用於CTEPH患者，macitentan治療CTEPH研究也正在進行;同時日本學者發表大量研究表明，對於外科手術無法觸及的遠端栓塞肺動脈閉塞，用球囊反複多療程多血管多次擴張，可以顯著改善患者預後、降低肺血管阻力。此外，結締組織病、肺間質纖維化、左心衰相關肺高壓治療都有進展。荊教授期待這些研究成果被ESC新指南采納。