去年9 月2 日，《柳葉刀》(Lancet)雜誌在線刊出一項多國聯合研究顯示，在心力衰竭(心衰)合並房顫患者中，β受體阻滯劑未降低全因死亡率。歐美指南均建議，無論是否存在房顫，症狀性心衰患者都應使用β受體阻滯劑。該研究顯示，對心衰合並房顫患者不應再將β受體阻滯劑視為改善預後的標準治療。

        這一研究刊出後，在國內外心血管界引起了廣泛的爭議和討論。今年4月25日，Lancet雜誌又刊出兩位讀者對此研究發表的評論。

        那麼，我們應該如何看待這一篇薈萃分析和它的結論?在心衰並發房顫的患者中β受體阻滯劑是否仍是基本的治療藥物?是否應該繼續推薦?南京醫科大學附屬第一醫院黃峻教授特別撰文闡述了自己的觀點。此外，我們還邀請國內心衰和心律領域相關專家就此話題展開討論。

研究介紹

        β受受體阻滯劑常被用於射血分數下降的症狀性心衰患者，然而，其對於伴房顫的心衰患者的治療效果仍存在爭議。一項多國學者聯合進行的薈萃分析，對β受體阻滯劑在心衰伴房顫和心衰伴竇性心律(竇律)患者中的治療效果進行了比較。結果顯示，β受體阻滯劑的治療效果並不優於其他控製心律藥物，不應被作為改善心衰伴房顫患者預後的標準治療。

        研究者從11項在心衰患者中應用β受體阻滯劑和安慰劑的隨機對照臨床試驗中提取患者數據。根據基線心電圖確認竇律和房顫。主要研究終點為全因死亡率。

        結果為，共18254例患者接受評估，其中基線時13946例為竇律(76%)，3066例(17%)為房顫律。平均隨訪1.5年(SD為1.1)後，竇律患者和房顫率患者的粗死亡率分別為16%和21%。β受體阻滯劑可顯著降低竇律患者全因死亡率[危險比(HR)為0.73，P<0.001]，但對於房顫律患者無此效果(HR=0.97，P=0.73)，且在各房顫亞組[年齡、性別、左室射血分數、紐約心髒協會心功能(NYHA)分級、心率、基線藥物治療]中β受體阻滯劑對於主要研究終點的效果亦然。

同期述評

        英國格拉斯哥大學麥克默裏(John J V McMurray)和荷蘭格羅寧根大學菲爾德森(Dirk J van Veldhuisen)指出，基於最高水平的證據，指南強烈推薦β受體阻滯劑用於射血分數下降的心衰治療，且其可用於除房室傳導阻滯、心動過緩和哮喘外的任何患者。

        本研究結果提示β受體阻滯劑對於竇律患者的療效好於房顫患者，且這種差異不能用β受體阻滯劑的劑量、中斷治療率或β受體阻滯劑引起的心率降低來解釋。該研究中，伴房顫患者與不伴房顫患者存在很多差異，例如，年齡更大、男性更多、症狀較重以及更常接受地高辛和胺碘酮治療等。然而，校正這些因素後並未改變分析結果。當然，我們並不清楚校正是否完全或是否可能完全校正。數據庫的某些因素會導致一些分析難以實現，例如，β受體阻滯劑與地高辛之間的相互作用等。

        那麼，這一研究結果是否可信，其對於臨床實踐有何意義?我們通常並不鼓勵在亞組中評價療效，並不僅僅是因為在亞組中發生的偶然事件會導致不可靠的結論。盡管在本研究中伴房顫患者數量相當大，但估計治療危險比的95%可信區間(CI)並不能完全除外可能的一些臨床獲益。例如，應用β受體阻滯劑和安慰劑對於心血管原因所致住院和死亡的複合危險比為0.89(95%CI為0.80~1.01)。

        此外，一些伴房顫患者的重要亞組樣本量非常小，患者症狀也較輕，β受體阻滯劑的效果在輕症和重症心衰伴房顫患者之間很可能存在差異。此外，β受體阻滯劑被證明在心肌梗死患者中有效，但其在該亞組中的效果並未被提及。

        我們通常認為房顫患者心室率較快將導致心衰加重甚至住院，而控製心室率可改善心衰。β受體阻滯劑是控製房顫患者心室率的有效手段。那麼，為何在本研究中並未顯示其能降低心衰伴房顫患者因心衰加重住院的風險?

        房顫通常持續時間短暫，這使得人們對基於單個時間點的心律來進行分析的結果產生質疑。很多患者在基線時為房顫律，之後可能很快轉為竇律，而很多在入組時為竇律的患者也可能在之後發展為房顫。這可能是得出此研究結果的原因之一。有研究顯示，心率較快與房顫患者預後較差無關，而與不伴房顫患者預後較差有關，這可能支持了本研究結果。

        綜上，本研究提示β受體阻滯劑對於射血分數下降的心衰伴房顫患者並無害處。鑒於可能存在的獲益，在該研究結果得到進一步驗證之前不應改變臨床實踐。同時，在一些問題(例如地高辛和β受體阻滯劑之間的藥物相互作用，未校正的混雜因素如心髒傳導係統疾病、應用起搏器或既往心梗患者的潛在獲益以及輕症和重症患者之間是否存在療效差異等)得到解決之前不應得出任何結論。或許最重要的是，我們無法對這一研究結果做出明確的解釋。

        這一研究刊出後，在國內外心血管界引起了廣泛的爭議和討論。今年4月25日，Lancet雜誌又刊出兩位讀者對此研究發表的評論。

        那麼，我們應該如何看待這一篇薈萃分析和它的結論?在心衰並發房顫的患者中β受體阻滯劑是否仍是基本的治療藥物?是否應該繼續推薦?南京醫科大學附屬第一醫院黃峻教授特別撰文闡述了自己的觀點。此外，我們還邀請國內心衰和心律領域相關專家就此話題展開討論。

讀者評論

        西班牙洛薩諾·布萊薩(Lozano Blesa)大學的佩雷茲-卡爾沃(Juan I Pérez-Calvo)和桑切斯-馬特萊斯(Marta Sánchez-Marteles) 以及西班牙阿爾諾·德·比拉諾瓦(Arnau de Vilanova)大學醫院的莫拉萊斯-魯爾(José L Morales-Rull)指出，對該研究的結論應結合上下文來理解，且其忽略了很多重要方麵，這些都可能會影響研究結果。

        首先，與房顫患者相比，竇律患者的腎功能和基礎功能狀態較好;其次，房顫組患者NYHA分級較差，服用利尿劑和醛固酮拮抗劑患者比例也較高;再次，房顫組患者中僅58%服用口服抗凝藥;最後，也是最重要的，β受體阻滯劑與地高辛間潛在的相互作用。這種相互作用，尤其在腎功能輕度受損的患者中，可能抵消β受體阻滯劑對心衰伴房顫患者的益處。綜上，在心衰伴房顫患者中謹慎使用β受體阻滯劑仍是安全的。

        美國田納西大學的沙赫(Rahman Shah)指出，在研究結論中作者寫道，在射血分數下降的心衰伴房顫患者中，與其他控製心率藥物相比，不應優先選用β受體阻滯劑。這是具有誤導性的。該研究並未比較β受體阻滯劑與其他控製心率藥物的安全性和有效性，故該研究本身並不能提示在該患者群中，β受體阻滯劑較其他控製心率藥物更有益或更有害。

        有研究顯示，現有控製心率藥物(例如地高辛、非二氫吡啶類鈣通道阻滯劑、胺碘酮)或效果欠佳，或存在嚴重安全隱患。觀察性研究顯示，地高辛作為控製心率藥物單獨應用時效果欠佳，且與房顫患者死亡率增加相關。非二氫吡啶類鈣通道阻滯劑具有負性肌力作用，在射血分數下降的心衰患者中禁忌使用。應用胺碘酮與嚴重長期不良反應有關。而β受體阻滯劑並未發現與不良事件風險增加相關。因此，對於射血分數下降的心衰伴房顫患者，β受體阻滯劑仍應作為最安全的控製心率藥物使用。基於事後分析得出的結論有可能誤導患者和醫生，使患者不能得到有效治療。

研究者回應

        本研究納入了幾乎全部安慰劑對照隨機臨床試驗中的單個患者數據(individual patient data，IPD)，是目前關於β受體阻滯劑有效性的最有力的研究。

        對於Pérez-Calvo等的評論，須指出的是，兩組間腎功能的差異幾無臨床意義，且無證據顯示β受體阻滯劑在輕到中度腎功能不全患者中效果較差，甚至在老年人中也如此。NYHA分級、抗凝藥及基線時應用的抗心衰藥物(包括地高辛)等均經過了校正，且在房顫組中進行了敏感性分析。全因死亡率模型顯示房顫組並無預後獲益且各項研究間無異質性。

        Shah的評論忽略了一項事實，目前尚無在房顫患者中應用地高辛的隨機研究。在心衰伴竇律患者中比較地高辛和安慰劑的最大規模的研究結果並未顯示兩組間死亡率存在差異，且低劑量地高辛可顯著降低死亡率和住院率。一項隨機試驗正在房顫患者中驗證這種獲益。須強調的是，本研究是一項基於方案的分析而非事後分析。此外，IPD與傳統亞組分析不同：“多數亞組分析較難進行研究間比較，但IPD薈萃分析是例外，因為它納入了幾乎全部研究的各相關亞組。研究者可以進行精確的分析，既可在研究內部亞組之間進行比較，也可在研究之間進行彙總分析。”

        本研究並未提示射血分數下降的心衰伴房顫患者應用β受體阻滯劑會帶來不良結局，僅對其可改善臨床預後的假說提出質疑。臨床醫生應據患者具體情況選擇適宜治療。