注射用鹽酸尼非卡蘭臨床應用中國專家共識

一、背景

　　心髒性猝死（SCD）是院外心血管疾病死亡的主要原因，約占60%以上[1]。在美國等西方國家，發生率約為40/10萬至90/10萬，美國每年約有30~45萬人死於SCD[1]。基於國內一項對四個地區的SCD的流行病學統計報道，我國SCD的發病率約為41.6/10萬，據此估算，我國每年約有54萬人死於SCD[2]。

　　大多數SCD是由快速室性心動過速（室速）、心室顫動（室顫）所致[1]。因此，臨床上有效終止室速、室顫是預防SCD的基本策略。目前臨床僅有胺碘酮注射劑，缺乏更多的藥物選擇。注射用鹽酸尼非卡蘭是一種新型的Ⅲ類抗心律失常藥物，最早於1999年在日本上市，已有十餘年的廣泛臨床使用經驗，批準用於“其他藥物無效或不能使用的情況下危及生命的室速、室顫” [3]。2014年該藥在我國獲得批準上市，適應證與日本相同[4]，尚缺乏尼非卡蘭的臨床使用經驗。因此，為使臨床醫師更充分了解和合理使用尼非卡蘭，中國老年學學會心腦血管病專業委員會、中國醫師協會心血管內科醫師分會、特邀國內心血管病該領域專家，討論並編寫了《注射用鹽酸尼非卡蘭臨床應用中國專家共識》。

二、尼非卡蘭的藥理特點

1.電生理特點

　　尼非卡蘭是一種單純的鉀離子通道阻滯劑，能阻斷除緩慢延遲整流鉀電流（IKs）以外的幾乎所有心肌細胞鉀離子通道，不同於維納卡蘭，其主要阻斷心房Ikur。尼非卡蘭對鉀離子通道的阻滯效應呈濃度依賴性，低濃度（3μM）時，僅阻滯快速延遲整流鉀電流（IKr）；較高濃度（10μM）時，可阻滯瞬時外向鉀電流（Ito）和內向整流鉀電流（IKI）。因此，一般認為尼非卡蘭的鉀離子通道阻滯作用以阻斷Ikr為主[5]。

　　尼非卡蘭通過主要阻斷IKr，延長心房和心室肌細胞的動作電位時程（APD）和有效不應期，心電圖上表現為QT間期的延長，發揮其抗心律失常作用，尤其對各種折返性心律失常效果明顯[5]。

　　尼非卡蘭不阻斷鈉離子通道，對心肌細胞除極和傳導速度幾乎沒有影響；也不阻斷鈣離子通道和β腎上腺素受體，不存在負性變力作用，一般不會引起低血壓和心動過緩。但由於心室壁各心肌細胞IKr的不均一性，尼非卡蘭可能會導致各心室壁細胞複極程度不一致，在QT間期延長的基礎上造成跨室壁複極離散度增加，誘發尖端扭轉型室性心動過速（TdP），這是尼非卡蘭最主要的不良反應[5]。

2.藥代動力學特點

　　尼非卡蘭單次靜脈給藥結束後，血漿中尼非卡蘭濃度即刻達到最大值，血漿中藥物濃度與給藥量呈正比；維持靜脈注射後2-4小時達到穩態血藥濃度，維持靜脈注射無蓄積作用[5]。

　　尼非卡蘭起效迅速，單次負荷劑量給藥，QT間期延長作用在給藥結束後2.5分鍾內達到最大值；停藥後15-30分鍾，對QT間期的延長作用基本消失[6] [7]。

　　尼非卡蘭消除半衰期約為1.15~1.53小時，藥物清除率(CL)為0.78~0.85 L/hr/kg，分布容積(Vc)為0.14L/kg，血清蛋白結合率為86.4-94.6%[3] [5]。

　　尼非卡蘭的代謝主要在肝髒中進行。主要的代謝酶為CYP3A4、2D6、1A1，目前已有的研究報道中，尚未有代謝酶多態性對該藥物代謝影響的報道，因此，在用藥中，基本不會由於代謝多態性導致用藥劑量差異。主要代謝產物為葡糖醛酸結合體，無藥理活性；其主要活性代謝產物M2活性與原藥相當，但其濃度僅約為原藥的1/15，因此認為尼非卡蘭主要以原型藥物發揮藥理作用[5]。

　　尼非卡蘭及其代謝物主要通過腎髒排泄，24小時的原形藥物及代謝物在尿中排泄率合計為給藥量的46.9-55.5%[3][5]。

三、臨床證據

　　尼非卡蘭1999年在日本上市後，開展了兩項多中心臨床研究，第一項：為證明其作為治療“危及生命的室性心動過速及心室顫動”的急救藥物的療效，在29家中心，納入了191例患者開展了“上市後研究”；第二項：為進一步評價其臨床實際使用情況下的療效和安全性，在301家中心，納入了1399例患者開展了“應用調查研究”。上述兩項研究中，絕大多數患者合並器質性心髒病（包括急性心肌梗死、陳舊性心肌梗死、心肌病等），心功能低下。通過上述兩項多中心上市後臨床研究，尼非卡蘭的臨床獲益-風險，得到了充分驗證，並在2010年通過日本上市後再審查，適應證仍為“其他藥物無效或不能使用的情況下危及生命的室性心動過速、心室顫動”[3] [5] [8]。

1.持續性單形性室性心動過速

　　1）1399例的“應用調查研究”中納入145例持續性室速患者，在191例的“上市後研究”中納入53例持續性室速發作患者，觀察在未使用直流電複律情況下，應用尼非卡蘭單次負荷劑量終止室速發作的效果，研究結果顯示，尼非卡蘭可有效終止室速[8][9][10]。

　　兩項研究結果均顯示，無論患者是否合並器質性心髒病，以及器質性心髒病的類型（急性心肌梗死、陳舊性心肌梗死或心肌病等），尼非卡蘭均有效，療效無明顯差異。

　　2）國內“驗證性臨床試驗”研究中，納入25例患者，用於評價注射用鹽酸尼非卡蘭對頑固性、血液動力學穩定的持續性單形性室性心動過速的轉複及預防效果，研究結果顯示，尼非卡蘭可有效終止室速，並在給藥期間防止複發，結果與國外研究相近[11][28] [29] [30]。

　　25例應用尼非卡蘭的病例中，17例在用藥期間成功轉複，且用藥期間不再複發，其中12例患者在給藥後20分鍾內轉複。

　　25例應用尼非卡蘭的病例中，5例為不合並器質性心髒病的特發性室速，該5例全部有效，且均在較短時間內轉複（其中4例在給藥後5分鍾內，1例在給藥後60分鍾內）；20例合並器質性心髒病的患者，有效率60%（12/20）。研究結果進一步提示，無論患者是否合並基礎心髒疾病，尼非卡蘭均可有效終止持續性單形性室速，並防止其複發，尤其對於特發性室速，可能具有更好的療效。

　　研究中出現2例TdP，通過直流電複律後轉複為竇性心律。2例TdP中，1例用藥前及用藥過程中持續低鉀，另1例為頑固性室速，用藥前曾大劑量應用胺碘酮，隨後使用利多卡因，但換用尼非卡蘭未減量使用。該2例TdP提示，用藥中需要注意避免低血鉀，注意監控QT間期，對於在短時間內使用過I類或III類抗心律失常藥物的情況，需要注意酌情降低尼非卡蘭的用量。