四、安全性

1.不良反應

　　在日本上市後1399例的“應用調查研究”中，靜脈注射尼非卡蘭後，出現不良反應310例（22.2%）721次[3][5]，術中術後使用的患者為不良反應的發生率為12.6％（11/87例），非術中術後使用的患者為22.8％（298/1308例）[8]。

　　其中的主要不良反應包括心髒相關不良反應及實驗室檢查值輕度異常，具體發生率如下[3][5]：

心髒相關不良反應	實驗室檢查值異常
TdP: 3.86%（54/1399)	LDH（乳酸脫氫酶）升高：2.9%（41/1399）
心室顫動：2.6%（36/1399)	ALT（丙氨酸氨基轉移酶）升高：2.6%（36/1399）
室性心動過速：3.4%（48/1399)	AST（天冬氨酸氨基轉移酶）升高：2.6%（36/1399）
	γ-GTP（γ-穀氨酰轉肽酶）升高：2.3%（32/1399）
	心電圖QT間期明顯延長（但未出現致心律失常作用）：2.4%（34/1399）

　　尼非卡蘭在日本上市後審查期間（1999-2009），對來源於實際臨床應用中的病例報告、上市後研究（n=191），應用調查研究（n=1399）中出現的致心律失常作用進行了重點收集分析。從1999~2009年十年時間，共收集到嚴重致心律失常作用報道186次，其中TdP83次，心室顫動41次，室性心動過速62次，上述嚴重致心律失常作用，共引起死亡13例（其中心室顫動9次，室性心動過速4次，TdP2次）。鑒於所有發生致心律失常作用出現死亡的病例，均是在發生致死性心律失常的情況下用藥，且多伴隨嚴重的基礎心髒疾病或合並症，因此，這些導致死亡的心律失常，與尼非卡蘭的使用並沒有明確的因果關係。尼非卡蘭在日本上市至今，未出現過緊急安全性信息的發布、回收、停止出庫等重大安全性警戒措施。

2.尖端扭轉型室性心動過速

　　TdP的發生與尼非卡蘭的藥理特點相關，是尼非卡蘭用藥中需要重點關注的不良反應。日本上市後“應用調查研究”結果顯示，所有使用尼非卡蘭的患者，TdP的發生率為3.86%（54/1399），其中，TdP的發生與以下因素相關[26]：

　　(1)　　 給藥方式：單次負荷劑量注射TdP發生率為0.78%（8/1080）；維持輸注TdP發生率為4.10%（46/1121）；

　　(2)　　 給藥劑量：無論是單次注射或維持輸注，高劑量的尼非卡蘭與高概率TdP發生相關；維持輸注期間，降低維持給藥劑量，可減少TdP的發生；

　　(3)　　 QT/QTC與TdP的發生率密切相關，是TdP風險的最重要的標誌，應在用藥期間對QT/QTC進行監測，尤其當QT間期超過0.6秒時，出現TdP的風險顯著增加；

3.心功能

　　目前的臨床研究資料，未見尼非卡蘭影響心髒傳導和負性變力性作用的報道，在日本進行的“上市後研究”結果顯示，對於伴隨器質性心髒病的室性心動過速、心室顫動患者，維持應用尼非卡蘭未見到血液動力學惡化[10]。

五、臨床應用建議

1.臨床應用

1.1持續性單形性室速

　　對於有血液動力學障礙的患者，應立即同步直流電複律。若直流電複律無效，或單形性室性心動過速複發，可快速靜脈注射尼非卡蘭（負荷劑量，建議1分鍾內快速注射），之後再進行電複律。

　　在血液動力學穩定的情況下，可在心電圖監測下靜脈給予單次負荷劑量尼非卡蘭，並隨即進行維持劑量輸注，直到室速停止；室速終止後可繼續給予維持劑量輸注，防止短時間內複發。在給藥過程中，一旦血液動力學惡化，應進行同步直流電複律。

　　當患者有基礎心髒病、心功能下降（也包括心功能不明的情況）時，應注意同時治療基礎心髒病、糾正導致QT間期延長的誘發因素，並在心電監護下使用尼非卡蘭。

1.2多形性室速、無脈性室速、心室顫動

　　多形性室速、無脈性室速、心室顫動是嚴重的惡性心律失常，大多數並發於器質性心髒疾病，通常會造成嚴重的血液動力學障礙。治療時，應盡快終止心律失常，並防止其反複發作，同時，應強調糾正誘因、加強病因治療。

1.2.1電複律效果不佳的情況下，用於終止發作

　　當心肺複蘇、電複律和腎上腺素治療無效時，可快速靜脈注射尼非卡蘭後（負荷劑量，建議1分鍾內快速注射），再次嚐試電複律。

1.2.2預防室速、室顫複發

　　當心電圖QT間期正常時，主要注意是否為心肌缺血所致，並及時糾正，同時可以靜脈注射尼非卡蘭（負荷劑量+維持劑量）。如果與缺血無關，在改善心功能治療的同時可以靜脈注射尼非卡蘭。

1.2.3室速/室顫風暴

　　室性心動過速/心室顫動風暴，尤其是ICD植入患者發生室性心動過速/心室顫動電風暴需要緊急處理時，治療較為困難。對於發生室性心動過速/心室顫動風暴，可靜脈注射尼非卡蘭（負荷劑量+維持劑量）進行治療。

1.3其他快速心律失常

　　對於尼非卡蘭在非持續性室速、房撲、房顫等其他快速心律失常治療中的應用，國外有部分臨床研究及應用證據，在日本的“抗心律失常藥物治療指南”中有相關推薦。國內目前尚無相應的臨床應用數據和經驗，對於房撲、房顫，可在其他治療手段無效的情況下，嚐試使用尼非卡蘭。

2.選擇應用尼非卡蘭的時機

　　注射用鹽酸尼非卡蘭所批準適應證為“其他藥物無效或不能使用的危及生命的室性心動過速、心室顫動”，以下情況可認為“其他藥物無效或不能使用”，可考慮應用尼非卡蘭：

2.1胺碘酮無效或不能使用的情況

　　(1)　　 當臨床需要對室速、室顫進行緊急藥物處理時，可考慮選用尼非卡蘭；

　　(2)　　 既往室速、室顫發作靜脈注射胺碘酮無效者，可考慮選用尼非卡蘭；

　　(3)　　 正在口服有效劑量胺碘酮的患者，室速、室顫發作，可考慮選用尼非卡蘭（建議尼非卡蘭減量使用）；

　　(4)　　 當患者應用胺碘酮有較大風險，不利於患者轉歸，或因胺碘酮不良反應無法耐受時，可考慮選用尼非卡蘭。　

2.2利多卡因等其他藥物無效或不能使用的情況

　　利多卡因一般用於血液動力學穩定的室速，或需要藥物治療的室顫、無脈室速，但不作為首選。鑒於國外已有研究證據表明，尼非卡蘭效果優於利多卡因，因此，可優先選擇尼非卡蘭。

2.3圍手術期應用

　　對於心血管外科術中、術後發作的室速、室顫，由於患者的狀態相對穩定，監護也相對更為嚴密，因此，尼非卡蘭用於心血管外科手術術中、術後的室速/室顫，療效和安全性相對更易控製，可選擇應用。

3.禁忌症

3.1禁用[3] [4]

　　（1）QT間期顯著延長；

　　（2）不可同時輸注胺碘酮注射劑；

　　（3）原則上禁用於孕婦或可能懷孕的婦女，但在必需情況下，可謹慎使用。

3.2慎用[3] [4]

　　以下情況應慎用尼非卡蘭：

　　（1）有明顯竇性心動過緩的患者；

　　（2）有傳導功能障礙的患者（房室傳導阻滯、竇房傳導阻滯、束支傳導阻滯）；

　　（3）低血鉀患者慎用，應當糾正血鉀；

　　（4）嚴重腎功能損害的患者；

　　（5）嚴重肝功能損害的患者；

　　（6）老年患者；　

4.劑量、用法與合並用藥

4.1劑量和用法[3] [4]

負荷量單次靜脈注射：

　　成人常規用量每次0.3mg/kg，溶入0.9%氯化鈉注射液或5%葡萄糖注射液10～20ml中，在連續心電監護下，5分鍾內注射完畢。可適當增加劑量，最大劑量不得超過0.5mg/kg（國內臨床試驗最大劑量）。

　　重複單次靜脈注射時，應間隔2小時以上才可開始下次給藥。

維持量靜脈輸注：

　　在單次靜脈注射後期望獲得有效的維持療效時，成人常規用量0.4mg/kg/hr，在持續心電監護下等速靜脈輸注。將本品溶入0.9%氯化鈉注射液或5%葡萄糖注射液中，推薦尼非卡蘭濃度為1mg/ml，最高濃度不超過2mg/ml。

　　另外，可根據患者對藥物的反應情況適當增減劑量，最大用量不得超過0.8mg/kg/hr。

　　使用時，根據配液條件及聯合使用藥物的情況，可能會產生配伍禁忌。因此，使用時請參照藥品說明書，嚴格控製配伍藥物的選擇和配液條件。

　　注射尼非卡蘭使用單獨輸液管路，不要與其他藥液混合使用。

　　國外大樣本上市後研究中，維持劑量輸注維持劑量超過14天。

4.2與其他抗心律失常藥物的合並用藥

4.2.1合並用藥的注意事項^{[3] [4]}

(1)不應與胺碘酮注射劑同時輸注；

(2)與其它抗心律失常藥聯合使用的有效性和安全性尚未確定，聯合使用時必須仔細觀察；

(3)如果患者短時間內（藥物半衰期以內）應用過其他靜脈抗心律失常藥物（I類或III類）無效，換用尼非卡蘭時，負荷量和維持劑量酌減。

4.2.2尼非卡蘭與口服抗心律失常藥物的橋接治療

應用尼非卡蘭渡過急性期後，在需要繼續抗心律失常治療時，一旦有可能口服給藥，應及時替換為口服藥物治療^[4]。

對於前期未使用口服藥物，需要維持尼非卡蘭用藥的患者，在尼非卡蘭維持劑量給藥過程中即可開始給予口服藥物。如果選擇同為Ⅲ類抗心律失常藥的胺碘酮或索他洛爾，開始給予口服藥物後，應逐漸降低尼非卡蘭劑量，並密切監控，注意防止TdP的發生^[27]。

5.TdP的預防及處理

臨床應用尼非卡蘭時，通過以下措施，預防及治療TdP^{[3] [4][27]}：

1）給藥過程中，必須進行心電圖的連續監測，並注意觀察臨床症狀，尤其當QT間期過度延長（超過0.6秒）時，應立即減量或終止給藥。

2）如果患者短時間內（藥物半衰期以內）應用過其他抗心律失常藥物（I類或III類），換用尼非卡蘭時，負荷量和維持劑量酌減；

3）用藥過程中，盡可能避免低血鉀；

4）Tdp發生的先兆有嚴重的心動過緩，頻發室性早搏(PVC)，T波形態的變化和增寬等，發現這些情況時要注意及時停藥；

5）發生Tdp時首先必須立即停用尼非卡蘭，雖然尼非卡蘭消除半衰期較短，為1.5小時，但是，停藥後仍需要連續心電監測不短於3小時或至QT間期恢複。積極的處理方法包括靜脈注射硫酸鎂、臨時人工起搏等。

六.結語

尼非卡蘭是一種單純的鉀離子通道阻滯劑，主要阻斷I_kr。對於血液動力學障礙的室速、室顫，尼非卡蘭可有效改善電複律效果，複律的成功率與胺碘酮相當，高於利多卡因，複律時間快於胺碘酮；尼非卡蘭能有效預防室速、室顫複發，預防室速、室顫複發的效果與胺碘酮相當；對於血液動力學相對穩定的單形性室速，尼非卡蘭也具有較好的治療效果。此外，尼非卡蘭（對於藥品說明書適應證外）對房撲也較高的轉複率，可降低房顫的除顫閾值，提高除顫效果。尼非卡蘭最嚴重的副作用是延長QT間期，引起TdP發作，在用藥時，需要監測心電圖QT間期變化，預防TdP發生，一旦出現TdP，應立即停藥並給予相應的處置。

尼非卡蘭在中國人群中使用的臨床資料尚少，需要進一步積累和總結。本共識也會隨著國內臨床應用資料的積累，進行更新和完善。

起草專家：劉文玲

專家組成員：

白融 北京安貞醫院

丁燕生 北京大學第一醫院

董籲鋼 中山大學附屬第一醫院

方全 北京協和醫院

郭繼鴻 北京大學人民醫院

胡大一 北京大學人民醫院

李春盛 首都醫科大學附屬北京朝陽醫院

李毅剛 上海交通大學醫學院附屬新華醫院

廖德寧 上海長征醫院

劉文玲 北京大學人民醫院

浦介麟 中國醫學科學院阜外心血管病醫院

孫英賢 中國醫科大學附屬第一醫院

王靖 阜外心血管病醫院

王玉堂 中國人民解放軍總醫院（301醫院）

楊新春 首都醫科大學附屬北京朝陽醫院

張海濤 阜外心血管病醫院