人乳頭瘤病毒(human papillomavirus，HPV)是一種無包 膜的小DNA病毒，可引起許多皮膚黏膜良性增生性疾病、宮頸癌、頭頸癌和肛門直腸腫瘤等。全球27.9%，30%的癌症 與HPV感染有關，預防HPV感染可減少HPV感染相關腫 瘤發生。10餘年來始陸續批準上市的預防性HPV疫苗有效 地預防高危型HPV感染，並間接保護未接種者。本文就預 防性HPV疫苗臨床應用中廣受關注的問題，如預防感染作 用、安全性、免疫接種指南推薦方案等作一綜述。

一、HPV感染的流行病學

        HPV已有206個亞型被鑒定，其中40個亞型僅感染肛 門、生殖道和口腔黏膜上皮。全球HPV感染率為10.4%， 約29.1億女性為HPV攜帶者，其中16.9%為25歲以下婦女， 32%為HPVl6或18型感染b1。HPV感染是常見性傳播疾病 之一，初次性生活後第1年的累計感染率估計為30%。性活躍女性的生殖器HPV感染高峰在25歲前，某些國家地區女性在45歲有第2個感染高峰。70%一90%的HPV感染無症狀並在1～2年內自行消退。一項全球性薈萃分析顯 示，宮頸細胞學檢查結果正常的女性HPV感染標化患病率 約11.7%。全球每年527 624名婦女被診斷為宮頸癌，每年 265 672名婦女死於宮頸癌。幾乎所有宮頸癌都是高危型 HPV持續性感染導致，約70%的宮頸癌和50%的宮頸癌前病變2、3級宮頸上皮內瘤變(cervical intraepithelial neoplasia.CIN2/3)]由HPVl6和18型導致[7]，HPV 31、33、35、 39、45、5l、52、56、58和59型導致另外22%的侵襲性宮頸癌。男性HPV感染也不容忽視，有高危性行為者和HIV 攜帶者感染率較高(可高達93%),87%的外陰上皮內瘤變 (vulvar intraepithelial neoplasia，VIN)HPV陽性。HPVl6和 18型還導致約60%的HPV陽性陰道癌和陰道癌前病變、 35%。77%的HPV陽性外陰癌以及75%～80%的外陰癌前病 變12缸、70%.85%的肛門癌及肛門癌前病變[即2級和3級肛 門上皮內瘤變(anal intraepithelial neoplasia，AIN)，AIN粥j、 35%～40%的陰莖癌和70%～80%的HPv陽性陰莖癌。

二、預防性HPV疫苗

        迄今有3種以病毒結構蛋白L1環化而成的病毒樣顆粒 (virus—like particle，VLP)為基礎的預防性HPV疫苗被批準上 市。2006年批準的4價疫苗Gardasil/Silgard靶向HPVl6、 18型及導致90%生殖器疣的HPV6和11型;2007年批準的2價疫苗Cervarix靶向引起70%宮頸癌的HPVl6和18型; 2014年批準的9價疫苗Gardasil.9預防HPV 16、18、6、11、 31、33、45、52和58型感染。這些疫苗可刺激機體產生HPV 主要衣殼蛋白L1中和抗體，包括黏膜表達抗體，直接中和病 毒，阻止HPV入侵，預防相關型別HPV感染。2006年第1個 HPV疫苗被批準使用至今，已有60多個國家和12個地區應 用。9個高收入國家的大麵積接種隨訪表明[23，20歲以下接 種女孩的HPVl6/18感染率下降64%，20—24歲接種女性下 降31%，且感染下降幅度與疫苗接種人口覆蓋率成正比。2價 疫苗臨床試驗觀察到的交叉保護作用使得HPV 31、33和 45型的感染率減少28%。

三、HPV預防性疫苗的免疫保護作用

        (一)對女性的免疫保護作用：接種HPV疫苗後可出現 極佳抗體應答，抗體反應持續時間對HPV感染預防效果至 關重要。9～15歲青少年接種2價、4價和9價疫苗後，抗體 滴度持續時間可分別達10、9.9年和5年。低年齡段接 種者抗體產生能力更強，抗體保護作用也更強。多項大型多 中心、雙盲、安慰劑對照臨床試驗證實，3種疫苗有預防HPV 新發或持續性感染、降低生殖器疣發生率及預防CIN的作 用，且既往未感染HPV的女性接種效果好。4價和9價疫 苗可更好地預防疫苗針對的HPV型相關1～3級陰道上皮 內瘤變(vaginal intraepithelial neoplasia，VAIN)、VIN3及生殖 器疣。

        1.4價疫苗：9~15歲女性接種4價疫苗18個月後，疫苗針 對的HPV型抗體幾何均數滴度(geometric mean titers，GMT) 為16~26歲接種女性的2～3倍，可以預防HPV6和11型相 關生殖器疣(近100%)，將肛門生殖器疣發病率降低 83%。2項大型隨機雙盲安慰劑對照試驗對17 000多例 青少年和年輕女性接種4價疫苗的免疫保護作用評估發現， 4價疫苗對從未感染HPV人群，疫苗同型HPV導致的CIN2 或更嚴重疾病的預防作用為97%～100%，隨訪3年，預防作 用下降至約44%。提示納入試驗的絕大多數人已處於 性活躍期且既往已感染過疫苗同型HPV。一項非臨床試驗 環境收集的數據證實，4價疫苗接種後，HPV相關的宮頸疾 病和生殖器疣的患病率均降低幽。

        2.2價疫苗：一項納入18 000多例15—25歲女性的大型 隨機臨床試驗證實，從未感染過HPV的女性接種2價疫苗 後，預防HPVl6、18型所致CIN2或更嚴重疾病的有效性為93%，平均隨訪3年後，有效性降低至53%。總體2價疫苗與 4價疫苗的免疫保護作用基本一致，而2價疫苗的性價比更 具優勢陽。一項隨機雙盲Ⅲ期臨床試驗表明，大於25歲 女性接種2價疫苗可有效保護HPVl6、18型感染及相關宮頸 異常，對非疫苗覆蓋的HPV31、45型感染也有一定預防作 用，但整體獲益低於較年輕女性;25～35歲、36～45歲、45歲 以上3個年齡段的5 752名女性HPV感染率均達15%，接種 2價疫苗後隨訪40個月，對HPVl6或18型相關持續性宮頸 感染、CINl或更嚴重疾病的總體保護作用為44%，對無HPV 感染史接種者的保護作用為81%，並對HPV31和45型宮頸 感染有較強的交叉保護作用乜“。另一項臨床試驗發現，接種 2價疫苗可明顯降低肛門HPVl6、18型感染(84%)，與預防 宮頸感染的作用相近，可見接種該疫苗對預防女性肛門HPV 感染及相關癌症有益。

        一項Ⅱ期/Ⅲ期隨機對照I臨床試驗評估18～25歲中國女 性接種3劑2價HPv疫苗的療效，顯示2價疫苗對HPVl6/18 宮頸感染和相關病變及HPV31、33、45型感染有效，並且第 1次接種後的5年均有持續高滴度抗體反應。安全f生問題被 認為臨床可接受。

        3.9價疫苗：9價疫苗可以預防更多型HPV感染而被認 為可更大程度預防宮頸癌(70%一90%)。9價疫苗對9～26歲 女性接種者HPV6、11、16和18型的免疫保護性與4價疫苗相 當，疫苗針對的HPV各型抗體的GMT約為16～26歲接種女 性的2倍。一項隨機臨床試驗觀察了9價疫苗對約14 000例 16—26歲女性的免疫保護作用。從未感染過HPV的人群接 種9價疫苗，預防HPV 31、33、45、52和58型相關CIN2或更 嚴重疾病、VIN2或3以及VAIN2或3的有效性為97%，宮頸、 陰道和外陰高級別病變發生率與4價疫苗相同。

        (二)對男性的免疫保護作用：9～15歲男性接種4價疫苗 18個月後，針對疫苗覆蓋的HPV型抗體的GMT不低於同齡女 性接種者;9～15歲和16～26歲男性接種9價疫苗後針對疫 苗覆蓋的HPV型抗體的GMT與16～26歲女性相似。10～18歲和10一14歲男性接種2價疫苗後針對疫苗覆蓋的 HPV型抗體的GMT比15～25歲和10—14歲女性接種者 高。一項安慰劑對照的國際性臨床試驗評估了4價HPV疫 苗對4 065例16～26歲男性的免疫保護作用，結果顯示，無 HPV感染史男性接種3劑疫苗後預防HPV6、11、16、18型相關 外生殖器病變的作用達90%，預防其持續性感染的作用為 86%。對總體人群(有或無HPV感染)的免疫保護作用較低： 預防外生殖器疣的有效性66%，預防持續性HPV感染的有效 性為48%。一項納入602例男性同性戀者(MSM)的研究評 估了接種HPV疫苗對疫苗覆蓋的HPV感染相關AIN的預防 作用。結果表明，疫苗對未感染HPV的MSM人群的保護作用 高於總體MSM人群(分別為78%和50%)。

        (三)HPV疫苗的交叉保護作用：病毒係統發育過程中， HPVl6型與HPV31和33型有關，HPVl8與HPV45有關。這 些病毒亞型共享主要衣殼蛋白L1部分氨基酸序列。多 項臨床試驗對交叉保護、再感染保護作用及HPV感染型別 流行狀況的隨訪分析發現，2價和4價疫苗能刺激機體產生針對非疫苗覆蓋HPV亞型的交叉保護抗體，如針對HPV3 1、 33和45的交叉保護m。2價疫苗對HPV31、33和45的交 叉保護比4價更強‰3。但這種交叉保護非常不確定，高危型 HPV基因序列如31型常有變異，對2價疫苗是否可以預防 HPV31型陽性引起的CIN尚有爭議。HPV6、1 1型與HPVl6 或18型在係統發育中沒有相關性。9價疫苗的交叉保護作 用還需進一步研究證實。蘇格蘭的一項研究對2價疫苗接種 者5 765份宮頸薄層液基細胞學檢測(Thinprep cytologic test， TCT)結果顯示，HPVl6/18型感染患病率顯著降低，HPV31/ 33/45型感染被交叉保護。另一項研究顯示，接種3劑2價 疫苗的女性HPVl6/18和HPV31/33/35型的保護作用分別為72.8%和55.2%。

        (四)不同HPV疫苗的免疫原性比較：青年女性和12~15歲青少年女性接種3次2價和4價疫苗的頭對頭試驗(非 安慰劑對照)表明，5年後血清抗HPVl6抗體陽性滴度都很 高，2價疫苗比4價疫苗的血清抗HPVl6/18抗體反應更強， 2價疫苗基於VLP的GMT也顯著高於4價疫苗。9價疫苗可 誘導與4價相似的抗HPVl6/18血清反應。4價疫苗接種後 48個月時對HPVl6和18的CD4+T細胞應答以及針對 HPVl8的記憶B細胞數均顯著低於2價疫苗陽?，97%以上女 性接種者HPVl6血清抗體均陽性。4價E403和2價E41 3疫苗接種 25～45歲女性後抗HPVl6抗體峰值與16～26歲女性接種 者無異。兩年齡組4個月隨訪結果也相似。而25。45歲婦 女接種2價疫苗誘導的抗HPVl8抗體峰值明顯低於年輕女 性接種者，並在24個月時降至非保護性自然感染的抗體滴 度。9價疫苗有類似的抗HPVl8、45型抗體滴度下降現 象(https：//www.fda.gov/downloads/BiologicsBloodVaccines/Vaccines/ApprovedProducts/UCM428669.pdf)。

        (五)對生殖道疣和癌前病變發病率的影響：澳大利 亞和丹麥年輕女性大麵積接種HPv疫苗後，生殖道疣 發病率顯著下降，未免疫接種的男性HPV感染和生殖器疣發 病率也明顯下降，25～29歲女性高級別CIN發病率下降達 17%。類似結果在瑞典和美國的大樣本研究中也觀察到。

        (六)預防口咽癌：3種HPV疫苗對預防口咽癌尚缺乏有 效評估。一項7 466例隨機雙盲臨床試驗表明，2 910例接種 疫苗後僅1例HPV陽性，對照組2 924例中15例HPV陽性， 疫苗預防口腔感染HPV的估計效力為93%m]。最近對150例 27～45歲男性接種3劑4價疫苗的研究顯示，不僅在接種者 血清中檢測到抗HPV抗體，在漱口收集液和(或)棉棒收集 的口腔標本中也檢測到抗HPV抗體，唾液抗體濃度與血清 抗體水平顯著相關，可見免疫接種人群對口咽部HPV感 染也有一定保護作用。

四、疫苗安全性

        有一些報告HPV疫苗接種的不良事件，如頭痛、惡心、 嘔吐、疲勞、頭暈、暈厥及全身乏力等。注射部位輕微反應是 最常見不良事件。嚴重不良事件的報道罕見，未能確定與疫 苗的相關性。有研究報告接種4價疫苗後的自身免疫性不 良事件。然而沒有證據支持4價疫苗與自身免疫事件的關聯。與其他疫苗相比，相近年齡段個體的格林一巴利綜 合征患病風險並未升高。世界衛生組織(WHO)全球疫苗 安全谘詢委員會聲明，HPV疫苗的獲益仍高於風險。

五、預防性HPV疫苗接種的推薦

        (一)女性免疫接種的推薦：已有多個指南委員會推薦應 用HPV預防性疫苗。各指南的常規免疫接種年齡段均相 同，但追加免疫年齡範圍有所不同。 美國免疫接種實踐谘詢委員會(ACIP)推薦11～12歲女 孩接種HPV疫苗，接種年齡可低至9歲，以預防疫苗針對的 HPV型所致宮頸癌、陰道癌和外陰癌及相關前驅病變。推薦 用4價或9價HPV疫苗預防肛門癌、前驅病變及女性生殖器 疣。未接種過或未完成疫苗係列接種的13～26歲女性可補 接種。推薦用9價疫苗，因覆蓋HPV型較多，已完成另一種 HPV疫苗係列接種的個體不需要重複接種9價疫苗。 美國兒科學會(AAP)、美國家庭醫師學會(AAFP)以及 美國婦產科醫師學會(ACOG)的推薦與ACIP指南基本一 致。美國癌症學會(ACS)指南推薦的接種年齡與ACIP相似， 但其推薦未接種疫苗或未完成疫苗係列接種的13～18歲女 性須追加接種，並指出無足夠證據推薦或反對19—26歲女 性進行疫苗接種。 WHO意見書建議9～13歲女性是HPV免疫接種的主要 目標人群。還指出，地方公共衛生規劃隻有在以下情況下才 推薦年齡較大女性接種HPV疫苗：能負擔疫苗費用、符合成 本效果且不會轉移主要目標人群疫苗接種資源和宮頸癌篩查 資源。美國疾病控製中心(CDC)2016年推薦年齡9～14歲 男女青少年接種2個劑量，間隔6個月。2價，4價和9價疫 苗的幾項隨機研究證實，9—14歲女性青少年2劑量接種方案 的免疫原性反應不差於3劑量接種。但CDC建議15～26歲 人群以及免疫功能低下者應維持3劑量接種方案。 HPV疫苗接種年齡的推薦：臨床試驗顯示，HPV疫苗接 種對未感染HPV的個體最有效，故HPV免疫接種最佳時間 為首次發生性行為前，隨後接種年齡放寬到26歲，因大於 26歲仍有HPV感染風險。並提出一個新的概念，即“HPV. FASTER”計劃，放寬女孩和婦女的接種年齡(9～45歲)並配 合30歲以後的HPV檢測篩查。已有2個Ⅲ期臨床試驗支 持該計劃，並已在11個歐洲國家實施。

        (二)男性HPV疫苗免疫接種的推薦：2009年ACIP發布 聲明，男性可接種4價HPV疫苗預防生殖器疣，並間接降低 女性HPV感染和宮頸癌風險。201 1年有證據表明4價疫苗 預防肛門癌前病變，ACIP更新了建議：男性11～12歲應常規 接種疫苗，13—2l歲可追加接種，22～26歲高危人群，如 MSM、免疫功能受損(包括HIV感染)男性，如果既往未接種 HPV疫苗，推薦接種。MSM更推薦接種覆蓋HPV型更多的 9價疫苗。女性疫苗接種率低的情況下(美國目前情 況)，男性疫苗接種的成本一效益可能更高。AIN史、生殖器 疣史或HPV感染病史均非HPV免疫接種的禁忌證。

        (三)特殊人群的免疫接種： 1.妊娠與哺乳期女性：尚無該疫苗對妊娠造成危害的證據，但不推薦妊娠期使用。已開始疫苗係列接種尚未完成 3次注射的孕婦，可在產後繼續完成疫苗接種。亞單位疫苗 不影響母乳喂養嬰兒安全，因此哺乳期女性可接受HPV係 列免疫接種。

        2.已有宮頸異常或生殖器疣的女性：有生殖器疣、異常 細胞學或非HPV疫苗覆蓋型的HPV DNA檢測結果陽性者， 疫苗接種仍能防護未感染HPV型感染。ACIP推薦上述任一 種病史的女性(年齡可高達26歲)進行免疫接種。不推薦巴 氏塗片試驗作為HPV疫苗接種與否的評價手段。應告知患 者，HPV疫苗接種在首次發生性行為前的潛在獲益最大，對 已存HPV感染或CIN作用有限。

        3.免疫抑製或免疫功能受損的宿主：移植受者和HIV感 染者，尤其CD4計數低的患者感染HPV及相關腫瘤的風險 較高。對HIV感染的成年男性、16～23歲女性以及7～12歲 男孩和女孩接種4價疫苗的研究表明，該疫苗具有免疫原性 和較好安全性，但有效性評估研究還在進行中。ACIP推薦 對尚未接種HPV疫苗的免疫功能受損的26歲及以下患者進 行HPV疫苗接種。

六、預防性HPV疫苗的展望

        第2代HPV L1 VLP疫苗：已上市的3個疫苗在昆蟲和 酵母細胞中製備，生產製備工藝複雜而價格昂貴。有多個國 家正致力於提高疫苗生產效力的研究，如HPV L1 VLP疫苗 用釀酒酵母、大腸杆菌表達係統和甲基營養酵母菌種 [methylotrophic yeast species，如多形漢遜酵母(H polymorpha)、巴斯德畢赤酵母(P.pastoris)]表達體係等製備， 並已進入臨床前研究或I～Ⅲ期臨床研究沾。 以L2為基礎的疫苗：以HPV病毒結構蛋白L2為基礎的 HPV疫苗可能有較大潛力。如將L2蛋白抗原表位表現在一 個攜帶蛋白如肽多聚體上，再結合融合分子，以提高L2免疫 原性。有學者構建了一個HPVl6 L1 VLP嵌合疫苗提呈 HPVl6 RGl L2表位，結果顯示可有效預防陰道黏膜感染高 危型HPVl6、18、45、31、33、52、58、35、39、51、59、68、56、73、 26、53、66、34假病毒以及低危型HPV6、43和44，可預防多 個型別HPV感染，降低疫苗價格。

七、結語

        預防性HPV疫苗已應用10餘年，並已接種1.18億女 性。臨床前研究和部分國家地區的常規接種數據顯示具有 較好的HPV感染預防作用及對HPV相關腫瘤的預防作用、 部分HPV型別的交叉預防作用及較好的安全性。國際上多 個指南推薦進一步放寬免疫接種年齡。2價疫苗的高性價 比使其仍被推薦使用。然而預防性疫苗隻能預防一些常見 HPV型感染，不能清除已存HPV感染，不能治療已有HPV相 關病損和惡性腫瘤。