嬰兒血管瘤(Infantile hemangioma，IH)是最常見的嬰兒良性腫瘤，在白人兒童中發病率可達10%，男：女的比例為1：3。在早產兒或低體重新生兒中的發病率可高達22%～30%[1]。IH在嬰兒期的前6個月有著一個快速增殖期，主要表現為新生血管的快速增生。然後是一個典型的具有特征性的自發消退期，最長可以持續5～6年的時間。最終是一個延續10年左右的恢複期，主要表現為血管組織逐漸被纖維脂肪組織所替代[2]。雖然血管瘤具有自行消退的特點，但其是否需要治療一直存在爭議。但近期文獻顯示，實際上，成年以後，近50%的血管瘤患者仍有毛細血管擴張、瘢痕形成、纖維脂肪組織殘留以及上皮萎縮等美容方麵的後遺症[3]。極少數增殖迅速且伴隨嚴重並發症的血管瘤還可能導致嚴重功能障礙，甚至危及生命。根據2005年中華口腔醫學會口腔頜麵外科專業委員會脈管性疾病學組血管瘤及脈管畸形的診斷和治療指南，當出現以下情況時，應立刻進行積極治療：(1)IH快速增長，生長在口腔、顏麵等重要部位、危及生命或重要器官功能者。(2)IH伴出血、感染或潰瘍;(3)IH伴血小板減少綜合征( Kasabach-Merritt 綜合征)[4]。目前，治療血管瘤的方法主要有藥物治療、激光治療及手術治療等。但對於大型重症伴有嚴重並發症的IH，藥物治療無疑是最有效和迅速的。本綜述主要介紹了目前在IH治療領域中常用的藥物及其作用機理，為將來進一步合理化治療IH提供一定的參考。

1.糖皮質激素的治療

糖皮質激素自上世紀60年代治療IH以來，一直是治療重症IH的首選藥物[5]。伴發充血性心力衰竭、血小板減少症、影響視力或呼吸等重要功能以及病變位於易產生畸形的解剖部位等的血管瘤，都是口服激素治療的適應證。有一個回顧性研究發現，用糖皮質激素治療過程中，有三分之一的IH患兒皮損明顯消退，有另外三分之一的患兒皮損穩定沒有發展，最後三分之一的患兒對於糖皮質激素治療不敏感[6]。目前有兩種口服糖皮質激素的治療方法。第一種是係統口服大劑量強的鬆，一般劑量為2～4mg /kg/d,每日一次早上口服。如用藥後2周內IH停止生長或變小，則繼續同樣劑量;如療效不明顯，增加劑量至5 mg /kg/d，2 周後再次評價療效。第6～8 周內逐漸減少劑量直至停藥[7]。另外一種糖皮質激素的使用方法是IH的局部病灶內注射。其中最為常用的是曲安奈德和倍他米鬆[8]。出於減少糖皮質激素對機體的副作用，一般最大劑量可以使用20mg曲安奈德和3mg倍他米鬆。根據藥物的藥代動力學原理，通常曲安奈德和倍他米鬆混合液在首次注射後，間隔4～6周再注射一次，一般需要3～4次才能有效控製住IH的快速發展[9]。有研究顯示，不同大小皮損的IH對於局部注射糖皮質激素治療的有效率不同，而且有30%左右的IH患者在糖皮質激素減量過程中皮損有進一步擴大趨勢，並且需要重複治療[10]。總體來說，IH對於糖皮質激素局部注射的有效率達60%以上[9]。即使是短期的係統糖皮質激素治療，由於是大劑量治療，但是還是存在一係列的常見副作用。譬如睡眠障礙、過度興奮、骨質疏鬆、向心性肥胖、腎上腺皮質抑製、生長發育遲滯等症狀[6]。和係統使用糖皮質激素治療IH相比較，病灶內局部注射糖皮質激素治療的方法要明顯減少全身的副作用[8]。但要注意的是，在眶周的IH內局部注射糖皮質激素時，有發生視網膜動脈閉塞的可能性[11]。糖皮質激素治療IH有效主要在於促進IH血管內皮細胞的快速凋亡，有研究表明可能通過上調線粒體細胞色素基因組來完成[12]。最近有研究顯示糖皮質激素可以通過抑製前脂肪細胞受體(一種脂肪化的抑製劑)來誘導分化血管內皮細胞，並使得IH的皮損逐漸被脂肪替代[13]。糖皮質激素還可以利用誘導過氧化物酶活性受體，來激發間葉組織細胞轉化為脂肪細胞[14]。當然，在這些機製更加明確後，使用糖皮質激素治療IH的個體化治療將取得進一步的發展。

2.幹擾素的治療

幹擾素在用於治療IH之前，主要在免疫缺陷患者中用於抗病毒治療。用於IH的治療，並成為IH治療的二線藥物，已有近20年的曆史[15]。目前有兩種幹擾素：幹擾素-2α和幹擾素-2β。用於治療IH的主要是幹擾素-2α。幹擾素-2α常用方法：起始劑量每天皮下注射1 次，劑量為每平方米體表麵積100 萬U，1個月後加量到每天皮下注射1 次，劑量為每平方米體表麵積300 萬U連用6～12個月。在糖皮質激素治療無效的IH患兒中使用幹擾素-2α有效率可達90%以上但是，在大部分早產兒的IH中使用幹擾素-2α，停藥後仍有一部分患兒皮損出現反彈，導致需要重複治療。幹擾素-2α也可以進行皮損內注射，方法是第1 周每日1 次，每次每平方米體表麵積300 萬U;繼之每周1 次，平均療程6～8 周。其優點是療程短、並發症少[16]。幹擾素治療的副作用包括發熱、流感樣症狀、胃腸道反應、皮疹、肝酶額一過性增高等。這些副作用在停止用藥後都是可逆性恢複的[17]。 幹擾素治療最嚴重的副作用是其神經毒性，主要發生在中樞神經皮質，最嚴重的並發症是在幹擾素-2α停止使用後仍會發生的不可逆的痙攣性肢體兩側麻痹 ，也有報道發生周圍神經病變。但據觀察，神經毒性的副作用往往發生於療程後期，因此發生神經毒性可能和用藥的療程長短有關，而和藥物的最大劑量無明顯關係。所以使用幹擾素治療IH應限於二線藥物,必須在使用過程中常規做神經病學檢查和肝功能檢測，以便及早發現其副作用[16]。另外還有一種咪喹莫特(imiquimod)的藥物近年來被外用於治療淺表型的IH，療效較好。咪喹莫特乳膏是1997年被美國FDA批準上市的第一個外用治療外生殖器疣的免疫調節藥物，采用咪喹莫特治療嬰幼兒血管瘤，最早由Martinez於2002年報道[18]。據研究，咪喹莫特主要起到了誘導幹擾素產生的作用.在體外實驗中，發現幹擾素-2α可以通過抑製血管內皮細胞的移行來抑製血管瘤瘤體的增生[19]。盡管幹擾素在治療糖皮質激素治療無效的重症IH時效果較好，但是由於其潛在的副作用不可預測，所以其隻能列為IH治療的二線藥物。

3.抗腫瘤藥物的治療

目前治療IH的抗腫瘤藥物主要有平陽黴素和長春新堿。長春新堿主要藥物機理是抑製細胞核的有絲分裂，常用於各種惡性腫瘤的化療[20]。目前有研究證實可用於治療糖皮質激素治療無效或不能耐受糖皮質激素的IH[21]。 長春新堿治療IH時劑量為每平方米體表麵積0.05毫克～0.75毫克，間隔2～3周通過靜脈給藥一次，可連續給藥3～4次。長春新堿的主要副作用在於其神經毒性，部分患者可能出現深部腱反射減弱或消失，麻痹性腸梗阻和骨痛[22]。需要警惕的是，嬰幼兒對長春新堿神經毒性耐受比成人好，因此嬰幼兒如發生神經毒性，表現並不明顯。另外，比較少見的副作用有脫發和發熱、皮疹等。長春新堿有局部組織刺激作用，藥液不能外漏，否則可引起局部壞死。鑒於以上的副作用，在為IH患兒使用長春新堿時，有必要請兒童腫瘤科醫師會診，定期常規神經係統檢查和全血檢測[23]。長春新堿可以通過抑製細胞核有絲分裂來抑製血管內皮細胞增生[24]，主要通過阻止細胞分裂中期絲管蛋白聚合來實施，最後可導致血管內皮細胞的凋亡[25]。實驗模型顯示，小劑量的長春新堿可以抑製血管生成，暗示在IH的治療中長春新堿可能參與了誘導IH的最終凋亡通路[26]。第二種治療IH的抗腫瘤藥物是平陽黴素。平陽黴素是一種從放線菌培養液中分離得到的抗腫瘤藥物。主要藥理機製為抑製DNA結合使之破壞，另外它也能使DNA單鏈斷裂，可能因此破壞DNA模版，阻止DNA的複製。尤其在口服激素治療效果欠佳，並且IH已處於消退期的患者，可采用平陽黴素瘤內注射治療，總有效率可達90%。局部注射主要適用於較為局限的小範圍病變，其療效與口服激素治療相似，但可減輕口服激素帶來的全身不良反應[27]。平陽黴素瘤內注射適用於中、小型血管瘤的治療。平陽黴素的質量濃度為1～2 mg/mL，每次劑量不超過8 mg。一般直徑1.5 cm 以下的IH，1 次注射即可治愈;瘤體較大或多發病變者，一般注射3～5 次瘤體明顯縮小，並於注射後7～30 天內有效[28]。平陽黴素的副作用可有發熱、胃腸道反應、皮膚反應(色素沉著、角化增厚等)、脫發、肢端麻痛等。其引起化學和性肺炎或肺纖維變的機會較小，但用藥期間應注意檢查肺部，如出現肺炎樣變應停藥。

4.β受體阻滯劑的治療

Léauté-Labrèze 等在治療患有梗阻性肥厚型心肌病的患兒時偶然發現，普萘洛爾可以有效控製重症IH的增殖，並促進其消退[29]。普萘洛爾是非選擇性β腎上腺素受體阻滯藥，口服普萘洛爾治療增生期IH安全有效，不良作用遠低於糖皮質激素，已成為部分醫師優先選擇的藥物。不久的將來可能成為治療重症IH的一線藥物[30]。有研究發現普萘洛爾可以下調血管生長因子，減少金屬蛋白酶的表達並誘導血管內皮細胞凋亡。但其治療IH的和具體作用機製，尚須進一步研究[31]。大多數醫師認為，普萘洛爾在治療IH時可以參照以下治療方法：2～3mg/kg/d，均分為2～3次口服[32]。一般在治療初期24小時內最好住院監測其生命體征，尤其是血壓、心率、呼吸及血糖等[33]。療程可持續2～8個月不等。但最近的研究顯示，大多數IH患兒僅給予小劑量普萘洛爾1～1.5mg/kg/d已能較好控製IH的增生，但對於女性IH患兒，普萘洛爾劑量可能需要達到2mg/kg/d[34]。另外，還有一種醋丁洛爾的藥物開始應用於治療IH,由於樣本量較少，具體劑量和療程還有待觀察[35]。除了口服藥物之外，0.5%馬來酸噻嗎心安眼藥水製成的凝膠也被直接外用於治療IH，並取得一定的療效[36]。盡管β受體阻滯劑在患有心血管疾病的兒童中長期廣泛使用後仍顯示出較好的安全性，但在許多患有IH的早產兒中長期使用還需慎重。普萘洛爾潛在的副作用有支氣管痙攣(尤其是在患有氣道反應性疾病的患者中),充血性心力衰竭、抑鬱、惡心、嘔吐、腹部絞痛、睡眠障礙、心動過緩、低血壓、低血糖等，在平時有低血壓或低血糖的人群中使用需要尤需謹慎。還有一些已經過一段時間的糖皮質激素治療的IH患兒可能會有殘餘腎上腺抑製從而增加低血糖的風險[37]。有研究發現，在IH的皮損血管中，血管壁上血管緊張素受體密度高於正常皮膚血管。而血管β受體阻滯劑可以抑製腎素的活性，而低腎素活性可以降低血管緊張素的水平。由此可以推斷，降低血管緊張素的水平可以抑製血管內皮細胞的增生，並加速其凋亡。當然，這個假設還需要進一步研究證實[38]。

總結

IH是嬰幼兒最常見的腫瘤.隨著現代醫學的進步.IH的預後和治療效果將會進一步提高。由於IH大部分出現在頭麵部，考慮到發生在麵部特別是影響美觀的IH對於患兒心理方麵的影響，支持對這部分IH患兒實施積極治療。我們應該相信，雖然藥物治療IH的療效是確切的，但是目前很少有針對IH藥物治療的前瞻性研究。因此這些治療需要嚴格掌握適應證，治療後嚴密觀察，同時讓患者家屬了解疾病和藥物的特點。對於IH如果符合治療指征，應在疾病演進的早期請有經驗的醫師專科醫師會診，決定治療方案，而不要等病變發展到對患兒產生不利影響時再開始治療。

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