肺結核是一類全球感染人數最多(20億人)，並且每年造成死亡人數最多的疾病，結核杆菌是肺結核的感染源，而機體中巨噬細胞分泌的IFN-gamma對於宿主抵抗結核杆菌的感染具有重要的作用。小鼠試驗以及臨床檢測結果均表明，缺乏IFN-gamma後機體更加容易受到結核杆菌侵染。IFN-gamma信號的抗感染機製包括抑製病原體的營養攝入，促進細胞自噬反應，表達內源性的抑毒因子(IFN誘導的GTPase等)，以及產生NO。
肺結核是一類全球感染人數最多(20億人)，並且每年造成死亡人數最多的疾病，結核杆菌是肺結核的感染源，而機體中巨噬細胞分泌的IFN-gamma對於宿主抵抗結核杆菌的感染具有重要的作用。小鼠試驗以及臨床檢測結果均表明，缺乏IFN-gamma後機體更加容易受到結核杆菌侵染。IFN-gamma信號的抗感染機製包括抑製病原體的營養攝入，促進細胞自噬反應，表達內源性的抑毒因子(IFN誘導的GTPase等)，以及產生NO。其中，NO具有明顯的抑製結核杆菌感染的效果。
HIF-1a是一類轉錄因子，在低氧環境下能夠誘導糖酵解相關基因的表達。最近研究表明，在LPS的刺激下HIF-1a能夠誘導巨噬細胞向M1方向分化。在膿毒症發病過程中，HIF-1a能夠介導宿主的免疫耐受效應，同時保持對病原體的殺傷活性。另外，HIF-1a還被證明能夠有效控製金黃色葡萄球菌，綠膿杆菌以及尿路感染的大腸杆菌的感染。缺乏HIF-1a的小鼠體內巨噬細胞缺乏ATP供應，因而難以遷移至炎症區域，同時，體內iNOS以及抗菌肽的表達也受到了明顯的影響。最近一些研究發現，HIF-1a可能參與了宿主的抗結核杆菌感染免疫反應。人為提高小鼠體內HIF-1a的水平有助於增強抗菌反應的效果。
為了進一步研究這一問題，來自美國加州伯克利分校的Sarah A. Stanley課題組進行了深入研究，相關結果發表在最近一期的《Journal of Immunology》雜誌上。
首先，作者檢測了小鼠感染結核杆菌之後體內巨噬細胞的狀態。結果顯示，在感染之後巨噬細胞內HIF-1a的表達量有較低水平的上升。但在經過LPS刺激之後，HIF-1a的水平開始明顯升高，進一步，作者發現IFN-g的刺激與結合杆菌的侵染協同刺激了HIF-1a的大量產生。之後，作者發現HIF-1a能夠有效促進受到IFN-g激活的巨噬細胞殺傷細菌的能力。
由於HIF-1a能夠調節多種基因的表達，為了尋找HIF-1a可能調節的抑製結合杆菌侵染的基因，作者進行了RNA-seq檢測。結果顯示，受到感染的巨噬細胞中有3330個基因的表達量有了上調，而IFN-g的刺激再次提高了其中2595個基因的表達量。其中，HIF-1a在未受刺激的巨噬細胞中僅調節118個基因，而在受到IFN刺激的巨噬細胞中，HIF-1a則能夠調節1191個基因的表達。在這些基因中，作者發現IL-1a，IL-1b，IL-6以及區劃因子CXCL1等的表達量都受到HIF-1a的調節。
之後，作者發現HIF-1a能夠調節巨噬細胞中PG以及NO的產生，進而對入侵的結合杆菌起到殺傷的作用。另外，在受到感染的巨噬細胞中，整個低氧的糖酵解代謝途徑的活躍程度有明顯的升高，這與HIF-1a也有重要的聯係。
最後，作者通過體內試驗比較野生型小鼠與HIF-1a突變體小鼠在結合杆菌感染過程中的症狀差異，證明了HIF-1a對於宿主抵抗結核杆菌的感染具有重要的意義。
我要跟帖copyright©醫學論壇網 版權所有，未經許可不得複製、轉載或鏡像
京ICP證120392號 京公網安備110105007198 京ICP備10215607號-1 （京）網藥械信息備字（2022）第00160號
