因外科手術或介入治療，全世界每年約有150萬嬰幼兒行全身麻醉。近年來全身麻醉藥發育期神經毒性是臨床麻醉關注的熱點問題。眾多研究認為臨床上常用的全身麻醉藥包括異氟醚、氯胺酮以及丙泊酚等，單獨或是聯合用藥可引起發育期動物腦區的神經元調亡。目前有很多學者致力於全麻藥物引起神經元損傷機製以及防治措施的研究，本文對此做一綜述。

        大腦快速發育期的特點

        人腦快速發育期主要發生在胚胎後3個月至出生後2~3歲，這一時期被稱為大腦生長的快速爆發期(BrainGrowthSpurt，BGS)。齧齒類動物的BGS則是在出生後2周內，這一時期的神經發育與大量的生理生化改變有關，使不成熟的大腦向成熟的大腦轉變，在大腦發育過程中有50%~70%的神經元以凋亡形式清除。在生理情況下，大腦神經元的凋亡有助於大腦結構和功能的正常建立，而在病理情況下傷害性因素誘導神經元過度凋亡，影響其正常生理功能。在BGS，大腦對內外環境的影響異常敏感，而全身麻醉藥主要作用於中樞神經係統發揮麻醉作用，如果在此時間內使用全身麻醉藥就有可能對大腦發育產生影響。

        臨床常用全身麻醉藥對大腦發育的影響

        氯胺酮動物研究認為重複使用氯胺酮會引起發育期大鼠大腦的多個腦區凋亡樣損傷，且氯胺酮可呈劑量時間依賴性誘導發育期大腦退行性變。有研究表明隻有高於麻醉劑量的氯胺酮具有明顯的神經毒性，而麻醉劑量的氯胺酮不會引起神經細胞凋亡的大量增加。給孕122d的和出生6d的猴子注射氯胺酮20~50mg/kg，持續24h可以明顯的觀察到神經元的死亡以及成年後認知功能的損害，但短時間(僅僅作用3h)或給較成熟的動物作用24h都不會引起神經退行性變。氯胺酮還可引起原代培養皮層神經元凋亡，雖然實驗所用劑量有一定的差異，但均呈現劑量依賴性關係。目前多數研究認為氯胺酮隻有在作用時間足夠長，作用濃度足夠大時才會引起神經元結構和認知功能損害。目前有一係列臨床病例報道，在新生兒和幼兒使用氯胺酮持續麻醉24h，不會導致神經後遺症，但這些病例隻是報道了近期表現，對遠期神經係統的損傷未進行評估。

        氯胺酮誘導發育期大腦損傷的機製國內外學者進行了大量的研究。NMDA受體是中樞興奮性氨基酸離子型受體，在中樞神經發育的過程中NMDA受體通過不同亞型的選擇性表達，改變自身的結構和功能，進而影響NMDA受體介導的Ca2+內流，調節神經元內Ca2+依賴的第二信使係統，最終實現對中樞神經係統發育過程的複雜調控。氯胺酮通過阻斷NMDA受體，抑製鈣震蕩，鈣震蕩不同的頻率和振幅編碼著重要的信息，這些信息介導神經元遷移、分化、軸突和樹突的生長、突觸連接的建立、甚至包括神經元壞死或凋亡等過程，所以氯胺酮對發育期神經元鈣震蕩的抑製，可能對神經元的生長發育造成一定影響。還有研究認為氯胺酮可通過影響神經幹細胞的增殖分化等過程發揮其神經毒性作用。

        丙泊酚GABA是中樞神經係統主要的抑製性神經遞質。研究表明GABA受體在胚胎期有短暫的增強神經傳導的作用，此時激動GABA受體將增強氯離子通道的轉運功能，使神經元細胞產生超極化，進而導致大腦不同區域的未成熟神經元發生異常改變。丙泊酚通過激動GABA受體發揮全麻作用，目前眾多研究表明丙泊酚可影響幼鼠神經元的結構和認知功能，並可促進神經元的退行性變，導致成年後學習記憶方麵的缺陷，其對神經元的損害程度呈時間和濃度依賴性。

        關於丙泊酚引起發育期大腦損傷的機製國內外進行了一係列研究。丙泊酚對新生大鼠大腦發育以及遠期學習記憶功能的影響，可能與細胞內某些蛋白如神經營養因子和Akt的異常表達有關。丙泊酚對神經幹細胞的增殖分化也可產生影響，進而影響神經元的發育。丙泊酚對發育期大腦損傷的機製仍待進一步研究。

        異氟醚揮發性麻醉藥產生麻醉作用的確切機製目前還不是十分清楚，但此類藥物都具有GABA受體激動和NMDA受體拮抗的特性。目前研究最多的是異氟醚。異氟醚可不同程度地影響發育期大鼠的神經發育和遠期的認知功能。異氟醚作用於發育早期星形膠質細胞，延遲部分發育期星形膠質細胞向成熟期形態的轉變，誘導部分星形膠質細胞凋亡，損傷發育期星形膠質細胞的骨架結構。另外異氟醚可短暫上調發育期大鼠海馬促炎因子IL-1β、IL-6和TNFa的表達，激活膠質細胞、抑製興奮性神經遞質重攝取並提高神經元對興奮性神經遞質的反應性，產生神經毒性，從而影響學習記憶功能。異氟醚還能增強發育期神經細胞內的鈣離子振蕩，使軸突生長速度變緩，軸突總長度及分支數目減少，還可改變卩澱粉樣蛋白前體蛋白的生成及降解過程，促使Afi集聚形成寡聚體進而形成神經毒性反應最終引起神經元的變性。有關異氟醚引起發育期大腦損傷的確切機製還有待於進一步研究。

        七氟醚七氟醚作為小兒麻醉另一常用吸入麻醉藥，最近研究表明七氟醚可引起發育期動物大腦損傷，並可引起遠期學習記憶損傷。研究認為七氟醚暴露時間長短與損傷程度密切相關。關於七氟醚引起發育期大腦損傷的機製近年來進行了一係列的研究。有研究表明七氟醚引起的發育期大腦損傷與ERK信號通路有關。七氟醚還可通過影響神經發育相關microRNAs的表達引起發育期大腦損傷和遠期學習記憶損傷。

        全身麻醉藥聯合使用在實際臨床麻醉中患兒常常同時或先後使用幾種不同的全身麻醉藥，實驗證據表明麻醉藥同時使用可加重對發育期大腦的損害。研究表明單獨異氟醚或聯合咪達唑侖能誘導發育期大鼠大腦海馬、皮質、丘腦區域Caspase-3表達增加。有研究報道7日齡大鼠接受咪唑安定-氧化亞氮-異氟醚複合麻醉6h可致發育期大鼠大腦廣泛腦區損傷，並引起永久性學習能力缺陷。雖然提出複合麻醉其中的一個主要理由是為了避免單一藥物高濃度可能帶來的不良反應，但目前的研究結果提示有必要對該做法的風險/收益進行重新評估。

        針對全身麻醉藥神經毒性的幹預措施

        針對全身麻醉藥引起的發育期大腦損傷，NIH、FDA以及IARS要求學者一方麵要研究其發生機製，另一方麵要尋找有效的措施來防治麻醉藥所引起發育期大腦損傷。近年來國內外研究取得了一些進展。

        褪黑素褪黑素作為自身分泌的內源性激素，其結構穩定、無毒，具有抗氧化和神經保護功能，具有高度脂溶性，穿過血腦屏障與神經元的細胞膜和細胞核上的受體結合，抑製胞膜和核內DNA脂質過氧化物的形成，減少線粒體內ROS的大量積聚，從而抑製氧化應激誘導的細胞凋亡。褪黑素通過抗氧化應激、抗炎及抗凋亡作用對興奮性毒性導致的幼年動物中樞損傷產生腦保護作用。褪黑素可以抑製全麻藥誘導的發育期神經元細胞色素C釋放、Caspase-3的激活，上調抗凋亡因子Bcl-xL的表達，進而減輕異氟醚誘導的發育期神經元凋亡。

        氙氣氙氣是新發現的一種吸入性麻醉藥，是無色、無味、無嗅的惰性氣體。離體和在體實驗證實了氙氣的神經保護作用。氙氣不同於其他的NMDA受體拮抗劑，如:一氧化氮、氯胺酮等，不會誘導錐體神經細胞中c-Fos的表達，而c-Fos的表達認為是判定大腦區域神經細胞毒性的標誌，而且氙氣不會造成精神行為學變化。氙氣對氯胺酮誘導大鼠後扣帶皮層內c-Fos表達的抑製作用呈濃度依賴性。氙氣本身不引起發育期神經元凋亡，而且當其和異氟醚同時吸入時能減輕異氟醚引起的發育期神經元毒性，其機製可能是抑製了細胞色素C釋放及Caspase-9、3的激活。

        17-雌二醇研究表明17-雌二醇作為一類神經活性甾體，可在大腦合成，具有促進神經發育、神經元存活、軸突再生的作用。有研究顯示17—雌二醇可對抗全麻藥咪唑安定，笑氣，異氟醚聯合應用誘導的發育期大腦Akt表達下調，增強TrkB信號通路，相對抑製了全麻藥激活的p75NTR信號通路，進而降低活化caspase-3的表達，減輕發育期大鼠大腦的凋亡。酒精作為一種古老的麻醉藥，可引起發育期大鼠大腦損傷，Ramezani等研究表明17-雌二醇可通過抗氧化機製對酒精引起的發育期大腦損傷產生保護作用，並改善遠期行為學改變。有研究表明17—雌二醇可對抗氯胺酮引起的原代培養皮層神經元凋亡和發育期大鼠大腦損傷。最近研究表明17—雌二醇可通過線粒體膜電位抑製丙泊酚引起的原代培養皮層神經元凋亡。

        右美托咪啶右美托咪定主要作用於腦和脊髓的a腎上腺素能受體發揮麻醉作用。右美托咪定可激活PI3K-Akt信號通路、上調Bcl-2的表達，從而減輕異氟醚誘導的發育期神經元凋亡。另有研究認為右美托咪定本身對發育期大鼠大腦以及遠期學習記憶不產生損傷，但可降低氯胺酮引起的發育期大腦損傷並改善遠期學習記憶損傷。最近有研究顯示右美托咪定可減輕丙泊酚誘導的發育期大鼠神經損傷。

        p75NTR抑製劑異氟醚激活小G蛋白RhoA及其下遊的Rho激酶，RhoA是抑製中樞神經軸突生長的重要信號轉導物質，可促進肌動蛋白解聚從而導致神經軸突生長錐塌陷、樹突丟失及神經凋亡，而P75NTR抑製劑TAT-Pep5降低RhoA的表達，緩解異氟醚誘導的突觸減少、神經元凋亡等。

        左旋肉堿左旋肉堿是L-賴氨酸的衍生物，具有生物活性的肉堿，可產生神經保護作用，可用於治療缺血性腦損傷和神經退行性疾病。它可以轉運胞質的長鏈脂肪酸進入線粒體具有促進脂肪酸在線粒體的—氧化、轉運能量、抗氧化等多種重要生理功能。冗加等^研究顯示，左旋肉堿能有效減輕異氟醚引起的發育期大腦神經元凋亡，由於左旋肉堿是一種抗氧化劑，因此研究者認為其保護作用可能是對Bcl-XL和Bax等家族蛋白的調節，通過調節線粒體途徑抑製了Caspase-3介導的神經元凋亡。還有研究表明左旋肉堿可對丙泊酚引起的神經幹細胞損傷產生抑製作用。

        NAP以及維生素UTurner等研究顯示給出生後7d的大鼠氯胺酮前15min給予NAP以及維生素D3均可降低氯胺酮引起的大鼠大腦皮層區神經損傷，另外還發現先給予小劑量的氯胺酮也可大大減輕後麵大劑量氯胺酮引起的神經損傷。

        氮氣研究顯示同時吸入氫氣和七氟醚，可降低七氟醚所致的發育期神經元自由基的產生、減少發育期神經元凋亡，並可改善七氟醚所致的長期認知功能障礙。

        中草藥一些中草藥可對麻醉藥引起的發育期大腦損傷產生保護作用。有研究表明蘆丁可對丙泊酚和七氟醚引起的發育期大鼠大腦損傷以及遠期學習記憶損傷產生抑製作用[3]。石永勇等研究表明麝香酮可對氯胺酮引起的發育期大鼠神經損傷產生保護作用。另有研究表明醒腦靜可抑製七氟醚引起的發育期大腦神經損傷。

        小結

        目前有關全身麻醉藥發育期神經毒性的研究多數集中於動物實驗研究，其研究結果仍需在人體驗證。全身麻醉藥是否引起發育期大腦損傷仍存在爭議。部分學者認為全身麻醉藥可引起發育期大腦退行性病變，並損害長期的學習記憶功能，確切的機製目前還不是十分清楚，還有待於進一步研究。研究表明多種藥物可減輕全身麻醉藥對發育期大腦的損傷，但其在嬰幼兒應用的安全性還有待進一步研究考證。因此在沒有確切的證據之前，嬰幼兒應盡量避免長時間和(或)重複使用全身麻醉藥。