在麻醉誘導及維持過程中，鎮痛是不可或缺而且是極其重要的一部分。瑞芬太尼是一種新型超短效阿片類鎮痛藥物，具有起效快、半衰期短、消除迅速、連續輸注無蓄積、術後無蘇醒延遲或者呼吸抑製，以及代謝不依賴於肝腎功能的特點，而其消除又不受年齡、性別、體重的影響，因此作為麻醉維持用藥在各類手術的麻醉中得到廣泛應用。但是研究表明，瑞芬太尼可以以劑量依賴的方式引起痛覺過敏及藥物耐受，導致患者術後對其他阿片類藥物需求量增大並且需求時間提前。筆者擬對瑞芬太尼引起的痛覺過敏的機製和預防措施的研究進展進行概述。

        1. 瑞芬太尼引起的痛覺過敏

        阿片類藥物的副作用包括呼吸抑製、胃腸道反應、血流動力學改變，以及依賴性、成癮和藥物耐受。瑞芬太尼作為超短效μ阿片受體激動劑，其起效時間為1.6min，失效時間為3～6min，麻醉誘導應用可減輕插管反應，並且在術中大劑量應用而不引起蘇醒延遲。正因為以上優點，瑞芬太尼在麻醉誘導和維持中得到廣泛的應用，但同時也可能造成過大劑量地應用瑞芬太尼。在近幾年，越來越多的文獻表明，大劑量應用瑞芬太尼可引起重要的不良反應——痛覺過敏(opioid-induced hyperalgesia，OIH)。阿片類藥物引起痛覺過敏是指暴露於阿片類藥物的患者出現一種痛閾降低和對正常疼痛刺激的超敏反應為特點的感覺異常現象。

        2. 瑞芬太尼引起痛覺過敏的機製

        阿片類藥物可以活化外周、脊髓及脊髓上的中樞阿片受體。目前有四種不同類型的阿片受體：μ、δ、κ、ORL-1。另外，還有八種異構體和大量亞型，具有不同的藥效動力學特征。阿片受體通過G蛋白來介導發揮其效應，尤其是對百日咳毒素敏感的Gi/o蛋白。雖然有越來越多的有關OIH機製的研究，但是主要有以下幾種觀點被廣泛接受。

        2.1　中樞穀氨酰胺係統

        在眾多可以解釋OIH的機製中，中樞穀氨酰胺係統是最廣為接受的。大多數研究OIH機製的研究均係統地應用了阿片類藥物，其中興奮性神經遞質穀氨酸起到了重要作用。目前的研究表明盡管可能通過不同的通路，阿片類藥物引起的脫敏或者藥理學耐受和敏感化，甚至是OIH，最終都經過由中樞穀氨酰胺係統介導的細胞機製。應用NMDA受體拮抗劑例如MK801可以逆轉中樞神經敏化，以及阿片類藥物應用所致的痛覺過敏，進一步證實其通過NMDA受體介導的中樞穀氨酰胺係統調節的作用機製。

        NMDA受體是一種配體門控離子通道受體。主要由NR1、NR2、NR3三種亞基構成，這三種亞基也分別有不同的亞型，這些亞基不同組合可以形成不同的NMDA受體，但是有功能的NMDA受體必須含有NR1亞基和至少一個NR2亞基。神經細胞膜電位處於靜息狀態時，NMDA通道被Mg2+阻斷，當甘氨酸和穀氨酸同時存在時，可有效激活受體，由於其對單價離子(Na+、K+)和Ca2+具有高度通透性，從而引起細胞內外離子濃度的迅速改變，導致細胞內一係列代謝變化。當NMDA受體被阿片激活後，表現為興奮性神經遞質，可引起Ca2+內流和形成中樞敏感化。內流的Ca2+會增加PKC的活化、磷酸化及阿片受體的失活，而且還可以使一氧化氮(NO)合成酶增加。若PKC活化，會使NMDA受體的磷酸化，Mg2+從離子通道解離，導致Ca2+的內流。NMDA受體在痛覺過敏中激活的信號傳導通路有PKC的激活、NO-環磷酸鳥苷(cGMP)通路的激活以及脊髓過氧化物歧化酶的硝化失活。而脊髓背角的NMDA釋放增加，NMDA受體通過PKC通路的持續激活被認為是引起OIH的最主要的作用機製。

        2.2　脊髓強啡呔

        強啡呔是一類內源性、具有強類嗎啡活性的肽類物質。對κ受體有高選擇性，在受壓狀態下釋放，活化κ阿片受體，引起不同的反應，包括鎮痛、強啡呔樣行為、焦慮樣行為，在動物中還可以有成癮表現。

        脊髓強啡呔在OIH的產生中起著重要作用，在持續輸注μ受體激動劑時可以觀察到強啡呔水平持續升高，導致初級傳入神經釋放脊髓興奮性神經肽CGRP，還會引起背角神經節P物質水平的異常增加，均可引發OIH。OIH是一種由興奮性神經肽合成增加而促進的疼痛前過程，這些興奮性神經肽是由於外周疼痛刺激引起釋放的。

        RVM中興奮性神經遞質肽膽囊收縮素(CCK)的活性增高可以激活脊髓痛覺通路，從而上調脊髓強啡呔含量，導致在脊髓水平增強了痛覺輸入，導致OIH，而CCK受體阻斷劑L365和L260能夠抑製OIH。

        2.3　下行痛覺易化係統

        既往的研究表明，脊髓的痛覺傳遞是通過脊髓水平的內源性下行性抑製係統調節，激活該係統可以產生鎮痛作用。近年發現另一個相似的調節係統——下行性易化係統。刺激該係統可以增強脊髓背角神經元對傷害性刺激的反應。

        下行痛覺易化係統起源於中腦的水管周圍灰質(PAG)，包括前扣帶狀回、下丘腦、杏仁核、PAG、RVM、孤束核和北側網狀核等結構。其中，RVM是下行易化係統中一個重要組成部分，是脊髓上結構下行投射的最終共同通路。RVM中的細胞可因對傷害性刺激的不同表現分為三類——on-cells、off-cells、neutral cells，不同的細胞具有不同的功能，對阿片類藥物也有不一樣的反應。On cells可以激活傷害性信息傳遞的下行易化;off-cells抑製傷害性刺激的傳入，介導鎮痛作用;而neutral cells無作用，或者作用尚不明確。Off-和on-cell投射到脊髓背角神經元，分別抑製和促進突觸鎮痛遞質的釋放。中樞鎮痛作用便是由抑製on-cell和活化off-cell完成的。其中on-cell中的阿片類物質是介導下行易化的主要部分。阿片類藥物可引起RVM中的神經重塑型改變，由on-cell介導下行易化，致使強啡呔水平升高，初級傳入纖維釋放神經遞質。另外，破壞脊髓背外側索狀帶下行通路可以阻止on-cell介導的興奮性神經遞質水平的增加。

        2.4　基因影響

        Jensen等提出兒茶酚胺分解酶(COMT)的基因突變可引起OIH。他們提出有3種可能的基因形態，表現為蛋氨酸取代了纈氨酸。等位基因是纈氨酸時，多巴胺和去甲腎上腺素分解比等位基因是蛋氨酸時多4倍，表現為神經遞質釋放後，突觸的多巴胺/去甲腎上腺素水平不同。與COMTval158等位基因是純合子的個體對比，雜合體在記憶功能、焦慮行為、和疼痛敏感性等方麵表現明顯異常，但不是在單個疼痛刺激之後。這種研究結果表明，COMT可能參與中樞神經係統的疼痛調節。

        2.5　神經遞質再攝取減少，痛覺應答增強

        在眾多解釋OIH的機製中，最常見的機製是從初級傳入神經纖維再攝取的神經遞質減少，同時增強了脊髓神經元對P物質或者穀氨酸這種痛覺神經遞質的反應。盡管以前並未發現與OIH的關係，β2-腎上腺素受體(β2-AR)表達增強也被確定為長期應用阿片類藥物的適應性改變。同樣的，長期暴露於阿片類藥物後，在不同神經係統組織中都可以發現β2-AR的表達。

        2.6　其他機製

        除了類似的分子生物學機製的研究外，也有基於神經可塑性位置的研究。一些基於可塑性研究的機製包括：(1)初級傳入神經的敏感化;(2)興奮性神經遞質合成增加，再攝取減少;(3)二級神經元對興奮性神經遞質的敏感化;(4)RVM髓質中的神經可塑性變化，可能增加通過"on-cells"的下行易化，導致脊髓強啡呔的上調，也可能導致NK-1受體表達上調，增加了初級傳入神經遞質的釋放和疼痛。

        3. 引起痛覺過敏的瑞芬太尼劑量

        大多數文獻報道在以>0.1μg/(kg·min)的速度輸注瑞芬太尼的過程中或者輸注後即可引起急性痛覺阿片類藥物耐受(AOT)或OIH。在一個大鼠模型試驗中，研究結果指出瑞芬太尼引起的痛覺過敏是劑量依賴的，並且溫度和機械痛覺過敏的ED50分別為1.7和1.26μg/(kg·min)。以0.1μg/(kg·min)輸注瑞芬太尼可以非常迅速並且顯著的引起痛覺過敏，但是以0.08μg/(kg·min)的速度輸注不會引起冷熱覺及電刺激痛覺的急性耐受。並且在術中應用更大劑量的瑞芬太尼，如(0.3±0.2)μg/(kg·min)和0.4μg/(kg·min)，術後第一次需要嗎啡的時間和術後24h及48h內需要嗎啡的量均比0.1μg/(kg·min)瑞芬太尼的需求時間提前、需求量增大。提示急性大量應用瑞芬太尼可以引起AOT和OIH。

        在關於瑞芬太尼引起的AOT和OIH的試驗中，大多數人都采取持續輸注(CI)方式，但是也有報道是應用TCI模式。Shin提出，用TCI將把濃度控製在4ng/ml時，比用七氟醚麻醉中控製在1ng/ml的嗎啡需求量和術後痛覺敏化增加。這個結果與之前CI模式的結果表明，即阿片類藥物使用劑量越大，AOT和OIH發展地越快。以0.1μg/(kg·min)的速度輸注可以保證輸注中血漿藥物濃度在2.7～2.9ng/ml之間。以1μg/kg bolus後再以0.2μg/(kg·min)的速度輸注可以在幾分鍾內使血漿藥物濃度達到4～5ng/ml。Angst報道當瑞芬太尼的靶濃度和相應的輸注速度保持在0.065和1.3ng/ml時，在其實驗模型中都沒有引起耐受。因此，這些研究結果顯示，CI模型中>0.1μg/(kg·min)或者TCI模式中>2.7ng/ml足夠引起痛覺敏化。

        4. 瑞芬太尼引起的痛覺過敏的預防

        術中應用瑞芬太尼不但可以提供適合的麻醉鎮痛效果，還可以讓患者更舒適的蘇醒。但是大劑量應用引起的痛覺過敏導致患者術後感覺更加疼痛，對止痛藥的需求量也相應增大。由於引起瑞芬太尼導致的痛覺敏化有多種不同的機製，因此也有多重相應的預防措施。

        氯胺酮：氯胺酮為NMDA受體非競爭性阻斷藥，可以抑製NMDA受體從而產生鎮痛作用。

        利多卡因：臨床研究表明，利多卡因可以抑製繼發性痛覺過敏。另外，也有離體試驗表明利多卡因具有濃度依賴性抑製人類NMDA受體的激活，而且可能是通過PKC信號傳導通路。cPKCg是PKC家族的一個亞種，可存在於脊髓背角淺層，Cui等的研究發現利多卡因可以通過抑製cPKCg的背膜易位來逆轉瑞芬太尼引起的痛覺過敏。

        硫酸鎂：鎂離子(Mg2+)是一種生理性NMDA受體阻斷劑，細胞外液中的Mg2+可以電壓依賴性地阻斷NMDA受體離子通道的開放。Song等對甲狀腺手術患者的試驗說明硫酸鎂可以有效地預防高劑量的瑞芬太尼引起的痛覺過敏。還有研究發現在切口局部浸潤硫酸鎂亦可減少瑞芬太尼引起的痛覺過敏。

        氧化亞氮：氧化亞氮(N2O)也是一種NMDA受體拮抗劑。Georgiev等研究中證明N2O能夠抑製在中樞神經係統不同位點的穀氨酸反應，可以直接抑製興奮性穀氨酸在脊髓背角的傳輸。

        右美托咪啶：右美托咪啶是一種高效、高選擇性的α2-腎上腺素受體激動藥，具有鎮靜、鎮痛和抗焦慮等作用，且較少引起呼吸抑製。已報道的研究表明右美托咪啶可以增強阿片類藥物的鎮痛效果並減少阿片類藥物在圍手術期的需求。Belgrade與Hall的研究發現，右美托咪啶可能預防OIH並改善患者的疼痛和降低阿片類藥物的用量。

        如本文第二部分所述，中樞穀氨酰胺係統在眾多引起OIH的機製中最為重要。在構成NMDA受體的三種亞基中，NR1作為基本亞基，需與調節性亞基NR2結合方可形成有功能的NMDA受體。其中NR2B亞基在脊髓背角感覺傳導通路中起著決定性作用。NR2B的酪氨酸發生磷酸化可活化NMDA受體，引起痛覺感受器的脊髓神經細胞可塑性改變及中樞敏感化，最終引起OIH。而Faber等發現右美托咪啶可以抑製NMDA受體介導低強度或者高強度的突觸後電位的作用，從而抑製初級傳入纖維介導的突出傳遞，而產生鎮痛作用。另外，崔鬆勤等的實驗表明這種鎮痛作用是通過減少NR2B受體酪氨酸的磷酸化完成的。

        COX-2抑製劑：有研究表明，前列腺素參與了傷害性反應的調節，引起脊髓背角興奮性穀氨酸釋放，COX抑製劑可以拮抗中樞NMDA受體功能，減少在動物試驗中阿片耐受的發展。因此，抑製脊髓前列腺素的合成可能通過調節NMDA受體的功能從而減少或抑製OIH的發生。

        5. 結論

        與其他阿片類藥物相比，瑞芬太尼特殊的藥代動力學和藥效動力學使其越來越多地被應用，但是有時為了達到滿意的手術條件，大劑量的應用導致了痛覺敏感。但是不同劑量的瑞芬太尼可引起什麼程度的痛覺敏感，以及用什麼藥物可以預防或者緩解痛覺過敏的相關研究尚不十分明確。