1.神經病理性疼痛

        神經病理性疼痛定義為由軀體感覺神經係統的損傷和疾病而直接造成的疼痛。神經病理性痛發病率高，患病率約為3.3%～8.2%，並且嚴重縮減患者的健康壽命年。而當前神經病理性疼痛的治療並不能獲得令人滿意的效果，超過2/3的患者不能獲得有效減輕疼痛的治療。不可否認，疼痛，尤其是難以治療的神經病理性疼痛成為影響人類健康以及生活質量的重要因素。

        外周機製、中樞機製和作用其中的細胞因子以及信號通路緊密聯係，環環相扣。神經病理性疼痛痛覺過敏是由於外周和脊髓神經突觸重塑，導致外周和中樞敏化、去抑製的產生，其中包括感覺神經元傳導以及感覺神經元信號轉導前後的受體、酶、鈣、鈉電壓依賴性離子通道、腫瘤壞死因子α、白細胞介素等細胞因子的變化。GABA能神經元和離子氨基丁酸(A)受體可見於脊髓背角，其調控疼痛信號從外周神經係統向神經中樞傳遞，γ-氨基丁酸能參與Aβ神經纖維傳導疼痛導致的神經去抑製。

        隨著對其受體亞型的認知，應用高選擇性藥物對炎症和神經病理性疼痛的治療成為熱點見解。中樞敏化是指脊髓及脊髓以上痛覺相關神經元的興奮性異常升高或者突觸傳遞增強，包括神經元的自發性放電活動增多、感受域擴大、對外界刺激閾值降低、對閾上刺激的反應增強等病理改變，從而放大疼痛信號的傳遞。

        受損傷的神經進行突觸重塑是中樞敏化的觸發點，其中膠質細胞扮演重要角色。星形膠質細胞在神經係統損傷後發生形態學的變化。在周圍神經損傷後，丘腦、下丘腦、延髓頭端腹內側區及外周灰質的小膠質細胞增殖。許多的組織損傷產物如ATP嘌呤受體、錯誤折疊的聚合蛋白、核因子、toll樣受體、補體以及活性氧都可以刺激膠質細胞活化。活化的膠質細胞可以通過有絲分裂活化蛋白酶(MAPK)和細胞外信號通路調節酶(ERK1/2)增殖。

        活化的星形膠質細胞也可通過胞外或胞內合成的穀氨酸激活離子移變性膜受體和代謝性膜受體，激活NMDAR，介導Ca2+內流，引起神經遞質的釋放，調節細胞膜的興奮性，最終導致脊髓神經元的中樞敏化。經過神經細胞活動的變化，激活膠質細胞，釋放疼痛相關的調節因子，從而直接調節神經興奮性，導致中樞敏化和神經病理性疼痛的產生。

        神經病理性疼痛與非神經病理性疼痛的區別主要有以下幾點;①神經病理性疼痛沒有轉導(把疼痛刺激轉換成電信號);②預後更差：損傷主要神經比損傷非神經組織更容易產生慢性疼痛;③神經病理性疼痛的藥物治療效果不佳。神經病理性疼痛是神經係統對於損傷適應不良的表現，而自噬提供了一種對抗各種病理條件下的適應機製，自噬是生物體內為了維持體內蛋白質和細胞器平衡、消除功能障礙細胞成分的必要降解過程。

        2.關於自噬

        自噬是促進體內平衡的必要生理機製，並且具有高度的生物保守性。自噬對維持細胞的存活有積極作用。然而,過度的自噬可以導致細胞的程序性死亡,這一途徑被稱為Ⅱ型程序性細胞死亡。經典的巨自噬是自噬小體的雙層小囊泡吞噬細胞質成分、融合核內體與溶酶體結合形成自噬溶酶體，囊泡內運載的“貨物”降解，生成的產物被輸送到胞漿中，供細胞重新利用，而殘渣被排出細胞外或滯留在胞漿中。

        在通常情況下，尤其是神經元，自噬保持一個低基本水平，並且是通過能量和細胞構成基本元素的流通來維持細胞穩態[8]。ULK(Unc51-樣激酶，Unc51-likekinase)1/2複合物的激活啟動自噬。ULK1/2受自噬的關鍵調節物-哺乳動物雷帕黴素靶蛋白複合物1(MTORC1)調控。自噬體的延長需要兩個泛素化蛋白接合係統，自噬相關蛋白(ATG)參與其中。

        有ATG5–ATG12結合係統和微管相關蛋白(LC3–ATG8)結合係統。自噬形成時，胞漿型LC3(即LC3-I)酶解掉一小段多肽，轉變為LC3-II，因此，LC3-II/I比值的大小可估計自噬水平的高低。另外，Beclin-1複合體參與自噬小體形成的早期階段，被形象的形容成自噬的“守門人”，檢測自噬起始複合體ATG-6(即Beclin-1)也是一種常用的自噬觀測手段之一。

        準確全麵地評估自噬不僅包括對自噬小體的檢測,還包括觀察自噬降解的過程是否順暢。所以用自噬潮對自噬整個過程進行評估，為了通過自噬潮的概念來說明自噬整個過程，對自噬溶酶體基本物質、泛素化結合蛋白p62/SQSTM1進行檢測也是當下常用的檢測方法，p62可以與自噬小體上的LC3結合，並且被自噬有效的削減，而自噬被阻斷的情況下p62會發生聚集。自噬的調節紊亂與許多病理情況如神經退化疾病、癌症、炎性病變等病症有關。近年來自噬在神經病理性疼痛中的作用走入人們的視線，成為對神經病理性疼痛研究的新方向。

        3.自噬與神經病理性疼痛

        近年來神經病理性疼痛與自噬的關係得到科研工作者的關注。GuoJS等人應用L5脊髓神經結紮(spinalnerveligation，SNL)造模檢測自噬標誌物LC3-II，該指標增加，並且免疫熒光檢測在脊髓神經結紮的背根神經節神經元發現LC3-Ⅱ色斑。在建立神經病理性疼痛模型脊髓神經結紮之前或之後在L5神經節加入自噬激動劑雷帕黴素對神經病理性疼痛均有劑量依賴性的疼痛緩解現象。L5脊髓背根神經節LC3的表達被雷帕黴素增強，並認為L5脊髓背根神經節的自噬是一種保護反應。

        在神經病理性疼痛脊髓神經結紮模型中神經細胞和神經膠質細胞Beclin-1輕微上升，LC3與p62均上升(有統計學意義)。由於p62增多，這說明自噬降解步驟受到阻礙，即自噬潮受阻，從而得出結論神經病理性疼痛阻礙自噬過程。並且應用氯喹(瘧疾特效藥的一種)來阻斷自噬，可以導致痛覺過敏加重，明顯的機械痛閾降低;外周神經損傷產生的γ-氨基丁酸能神經元、星形膠質細胞中自噬的受損，被認為參與到神經病理性疼痛的產生和維持過程中。

        也有文獻報道外周神經係統施萬細胞的自噬可以阻止神經病理性疼痛的形成。自噬激動劑雷帕黴素可以導致長時效的鎮痛和抗炎效果，並且通過激活自噬可以促進髓鞘形成，促進神經再生，防止疼痛發生“慢化”，即形成慢性疼痛，對應用自噬阻滯劑3-MA處理或應用活化Beclin-1調整自噬轉基因鼠的觀察中，神經病理性疼痛得到明顯加重和延長。雷帕黴素可以通過激活自噬並且抑製脊髓白介素-1β從而改善神經病理性疼痛，不僅在外周神經係統，細胞因子等方麵自噬表現出了作為治療靶點的可能。

        另外關於小分子RNA(microRNAs;miRNA)與神經病理性疼痛的關係研究中，報道了miRNA-195的增加可以通過阻滯外周神經損傷所致的自噬加劇神經病理性疼痛。通過miRNA阻斷自噬可調整神經炎性反應，導致神經病理性疼痛。其中，ATG14被認為是miRNA-195的功能靶點。

        增加背根神經節的自噬活動可以減輕外周神經損傷造成的神經病理性疼痛。在脊髓神經元和膠質細胞中自噬活動都有明顯改變，自噬在慢性疼痛的重要角色不言而喻。臨床上也有藥物可以通過調節自噬從而緩解、治療疾病。比如西羅莫司，即雷帕黴素，是被臨床認可的免疫抑製藥物和抗腫瘤藥物，它可以通過抑製mTOR獲得一係列的多效性作用，包括激活自噬，並且在動物實驗模型中雷帕黴素常用於激活自噬。近來自噬益於緩解和治療人類疾病不斷得到認可。調節自噬的關鍵複合物mTOR有可能成為管理慢性疼痛的藥理靶點。

        近年來實驗表明，mTOR在初級感覺神經元、脊髓背根神經節以及脊髓神經元均有免疫反應性，而且被認為參與神經病理性疼痛相關的神經突觸重塑。被激活的mTOR大多表達在有髓鞘的感覺神經纖維，無髓鞘的C纖維表達極少，阻斷感覺神經元和脊髓的mTOR1通路可以減輕神經損傷導致的冷感覺、機械感覺痛覺過敏。

        另外，活化的mTOR可以保持小直徑初級傳入神經以及傷害感受器的敏感性，所以mTORC1通路的調節對於維持疼痛、瘙癢這類人體初級傳入神經功能的穩態有重要意義。在坐骨神經慢性壓迫模型(Thechronicconstrictioninjuryofthesciaticnerve,CCI)動物模型中脊髓的PTEN減少，磷酸化的PTEN、mTOR表達增加。並且通過注射腺病毒介導PTEN上調脊髓PTEN可以顯著減輕CCI動物模型產生的痛覺過敏、機械感覺和冷感覺的痛覺超敏。

        腺病毒介導PTEN顯著緩解星形膠質細胞和小膠質細胞激活、上調的腫瘤壞死因子-α(TNF-α)以及磷酸化的mTOR。mTOR也分布在觸液神經元(Cerebrospinalfluid-contactingneuron，CSF-CNs)，並且在CCI模型中表達水平增加。並且在疼痛模型中mTOR和ERK1/2通路也存在相互關聯作用。

        4.高壓氧治療神經病理性疼痛

        高壓氧作為無創治療手段，已被應用於外周、中樞神經損傷疾病的治療。並且高壓氧治療神經病理性疼痛有其獨特的優點，經過評估CCI動物模型，高壓氧的治療可以減輕神經損傷導致的水腫，促進血流，並且有助於保留神經和肌肉的超微結構完整。在不同的神經病理性疼痛的動物模型(SNL和CCI)，高壓氧治療均有明確的減輕疼痛的作用，減少腫瘤壞死因子α的產生，而且減少脊髓神經元凋亡。

        重複的高壓氧治療會減輕熱感覺以及機械感覺的痛覺過敏，也可以減少神經損傷產生的c-fos以及星形膠質細胞的激活，同樣減少NMDA受體亞型NR2B的磷酸化，以及隨之產生的鈣依賴信號產生，在基礎科研和臨床工作中高壓氧都對於治療神經病理性疼痛有效，並且顯示出神經保護作用、抗炎作用和阻止神經損傷導致的神經活動改變的作用。不僅如此，高壓氧對於帶狀皰疹也有治療作用，並且減少形成皰疹後神經痛(post-herpeticneuralgia，PHN)的幾率。先前我們的科研團隊也報道了高壓氧預處理和後處理機械刺激縮足反應閾值顯著增高，熱刺激縮足反應潛伏期顯著延長，並且減少脊髓一氧化氮合成酶的兩個亞型nNOS和iNOS的表達。並且經過高壓氧治療會阻止星形膠質細胞聚集和炎性反應的產生。

        以及最近報道的高壓氧在坐骨神經慢性壓迫損傷不同階段通過調節P2X4受體和凋亡而產生的不同鎮痛效應,早期應用高壓氧治療可以產生鎮痛作用，減少P2X4受體的表達，在術後11天開始的高壓氧治療阻斷了凋亡，減少超微結構的損傷。自噬與凋亡相關的其它交互作用調節子也相繼被發現。

        諸如E2F1、NF-κB以及一些microRNA都在轉錄水平上發揮雙重協調作用;同時還有一些激酶信號傳導通路如JNK、PI3K/Akt/mTOR等也被證實在二者間扮演重要角色。有文獻報道高壓氧可以激活自噬，產生積極的治療作用。YanW等人報道高壓氧預處理可以提高自噬的活動，這對大腦提供了對抗缺血性損傷的神經保護作用。重複給予高壓氧預處理也可以提供神經保護作用。WangYC等人提出高壓氧通過激活神經細胞自噬減少缺血再灌注損傷。

        正是因為神經病理性疼痛中自噬、自噬通路的改變，以及高壓氧可以通過促進自噬產生治療作用，這讓我們對高壓氧調整神經病理性疼痛中自噬進行展望，進一步基礎實驗也正在進行。通過自噬的角度可以對高壓氧有更深入的認知。不僅如此，對疼痛模型中自噬的研究為提出新的治療策略提供了理論依據。疼痛模型中相關通路如何調控、自噬與凋亡有何具體聯係，相信隨著研究的進一步深化，能夠對神經病理性疼痛機製有進一步深入了解。