偏頭痛臨床上表現為單側發作的搏擊樣疼痛，常伴有惡心、嘔吐、畏光和(或)畏聲，急性發作時常伴有眩暈、頭昏眼花、耳鳴或頸肩痛，伴或不伴視覺等先兆。據統計我國偏頭痛發病率約為9.3%，國外發病率高達20%，男：女為1:2~3，發病高峰多為35～45歲的人群，具有很高的家族遺傳傾向(50%～70%)。

        偏頭痛是一種使人勞動能力下降的神經係統的常見病，對其進行深入研究有重大的社會意義。第三版國際頭痛疾病分類(ICHD-3)把偏頭痛主要分為六大類：其中最主要的是先兆性偏頭痛和無先兆性偏頭痛。目前偏頭痛的發病機製眾多，主要包括皮層擴散抑製學說(與先兆相關)，三叉神經血管學說(與頭痛相關)，血管源性學說、5-羥色胺學說等。目前沒有任何一種學說可以解釋偏頭痛的所有症狀。

        研究表明大多數偏頭痛的症狀可以由多巴胺能神經元的刺激引起，且偏頭痛患者存在多巴胺受體的高敏感性。我們認為多巴胺能神經元參與偏頭痛的發生，並在偏頭痛的發展中起到一定的保護作用。本文將從多巴胺受體，多巴胺羥化酶，多巴胺轉運體及兒茶酚胺氧位甲基轉移酶等方麵闡述多巴胺與偏頭痛的相關性。

1.偏頭痛與多巴胺存在相關性

        多巴胺是中樞神經係統中含量最多的兒茶酚胺類神經遞質，主要分布於哺乳動物的中腦黑質、紋狀體，少量分布於脊髓。現代認為，多巴胺在大腦內發揮效應主要有以下4條通路：黑質紋狀體通路，中腦皮質束，中腦邊緣束和結節漏鬥束。

        意大利學者Giovanni'Andrea等前期研究(2007年)表明偏頭痛患者中存在酪氨酸代謝異常。為了探究酪氨酸代謝異常是否在非先兆性偏頭痛患者向慢性頭痛轉化過程中扮演重要角色。選取了73例慢性頭痛患者及37例健康人作為對照組測試血液中的多巴胺、去甲腎上腺素和示蹤胺(包括酪胺和章魚胺)。研究結果顯示慢性偏頭痛患者體內血清中多巴胺、去甲腎上腺素和示蹤胺(包括酪胺和章魚胺)是對照組數倍高，隨著慢性偏頭痛的進展，這些遞質及激素水平持續增高。

2.多巴胺受體

        (1)多巴胺受體分布及功能

        Sokoloff和Seeman於1999年根據受體對配體的結合力不同將多巴胺受體分為兩大類：D1樣受體包括D1和D5受體;D2樣受體包括D2、D3和D4受體。多巴胺受體屬於G蛋白偶聯受體家族，在信號轉導係統中，D1、D4和D5為Gs蛋白偶聯受體，D1和D5激活可導致G蛋白偶聯的腺苷酸環化酶通路活性增高;D2為Gi蛋白偶聯受體，D3則未知，D2樣受體則會抑製腺苷酸環化酶通路，多巴胺D2受體參與疼痛調控的縫隙連接、下行抑製和cAMP-PKA通路。

        1994年，JacksonDM等係統闡述了腦內多巴胺受體分布及功能：多巴胺D1受體是人體內分布最多的多巴胺突觸後受體，主要表達於尾殼核(cPu)、伏隔核(Acb)、視束(0T)、腦皮層(CX)和杏仁核。多巴胺D2受體基因位於11q22.2-22.3染色體上，編碼一種七次跨膜受體蛋白，這種蛋白表達於整個大腦，尤其是新紋狀體和黑質致密部，皮層中的多巴胺D2受體主要分布於海馬結構及顳葉內側腦區。

        多巴胺D3受體主要分布於端腦、伏隔核、Calleja島及其他邊緣係統，可能參與認知與情感功能。多巴胺D4受體位於11p15.5染色體上，其結構類似於D2受體，它通過激活位於中樞神經係統，特別是視網膜、額葉皮層、海馬、杏仁核、下丘腦處的多元三聚體Gi/o蛋白質來介導信號轉導。多巴胺D5受體的mRNA僅在海馬、外側乳頭體核和下丘腦束旁核表達。

        (2)多巴胺受體與偏頭痛

        偏頭痛發作前或發作中呈現出的惡心和打哈欠等臨床表現與多巴胺受體之間存在正相關(DelZompo，1998年)。BarbantiP等研究表明偏頭痛由於慢性多巴胺不足，發作時可由多巴胺受體高敏感性釋放少量多巴胺。增加的多巴胺水平雖然不足以拮抗三叉神經血管的激活，但可以刺激突觸後受體導致惡心、嘔吐和低血壓，最後多巴胺水平緩慢回到基線水平，產生嗜睡和疲乏無力。而持續升高的多巴胺可能會誘導突觸後症狀，如：精神歡快和多尿症。偏頭痛發作時多巴胺受體存在高敏感性，其可能是機體在偏頭痛發作時產生的一種保護因素。

        偏頭痛患者外周血中淋巴細胞內多巴胺D4受體濃度升高，且DRD4基因在偏頭痛(非先兆性偏頭痛與先兆性偏頭痛)患者和對照組間存在明顯差異，在非先兆性偏頭痛患者中DRD4最短的和最長的VNTR(即外顯子3)等位基因出現的頻率都較低，其研究表明DRD4的VNTR七次重複等位基因是非先兆性偏頭痛的一個保護因素。

        既往對DRD2受體研究較多，但是其與偏頭痛是否存在相關性及其對偏頭痛亞型的影響有較大爭議。增加的多巴胺D2受體與機體的炎症疼痛相關聯，其增強表達可能是機體對體內炎症刺激的保護性反應。Perautka等在1997年發現相較於非先兆性偏頭痛和非頭痛患者，DRD2對先兆性偏頭痛患者易感性存在較大影響。DelZompo等在1998年用傳遞不平衡測試法研究了撒丁島人，發現非先兆性偏頭痛患者中D2受體存在高敏感性，並且多巴胺D2受體不同的基因型在偏頭痛患者中分布有所不同。

        GhoshJ等研究表明DRD2對偏頭痛存在保護作用。同時，也有較多研究並未發現DRD2與偏頭痛存在明顯聯係。2004年，NRebaudengo等發現DRD2對偏頭痛發病，先兆現象，頭痛發作頻率，伴隨症狀，心理特征和偏頭痛患者生活質量之間無顯著影響。2011年，JayashriGhosh等研究北印度人表明DRD2在偏頭痛和對照組無明顯差異。2009年，TodtU等選取了先兆性偏頭痛的德國人群做病例對照研究了DRD2，但並沒有證實先兆性偏頭痛與DRD2有密切聯係。同年，CorominesR等研究西班牙人群，並未發現DRD1，DRD2，DRD3，DRD5與偏頭痛遺傳傾向存在明顯聯係。AGraeme等研究結果進一步支持DRD1、DRD3和DRD5與偏頭痛可能不存在關聯。

3.多巴胺羥化酶

        (1)多巴胺羥化酶的分布及功能

        多巴胺羥化酶(Dopamine-beta-hydroxylase，DBH)位於去甲腎上腺素和腎上腺素神經元及神經內分泌細胞的細胞膜內麵，是催化多巴胺轉化為去甲腎上腺素的酶，因此，在多巴胺能和去甲腎上腺素能神經傳遞中發揮重要作用。編碼該酶的基因位於染色體9q34，由一個長度約為23個堿基對的12個外顯子組成。

        (2)多巴胺羥化酶與偏頭痛

        偏頭痛的發病和緩解與DBH活性的降低和升高密切相關。2000年，RALea等研究高加索人群中偏頭痛患者和健康者發現，DBH內二核苷酸多態性在偏頭痛和對照組之間等位基因的分布有所不同。猜測DBH在偏頭痛的病因學上發揮重要作用。隨後，AGraeme等在先兆性偏頭痛、非先兆性偏頭痛和緊張性頭痛均檢測到血清中低水平的DBH活性，所有的頭痛組的DBH活性相似，並且每組都明顯低於對照組。

        GhoshJ等研究向作者表明DBH在偏頭痛患者和對照組間存在明顯差異，在女性中差異更顯著。與偏頭痛流行病學中女性較男性發病率高情況相一致。更有學者從基因層麵研究證實多巴胺羥化酶與偏頭痛發病的密切關係。2006年，FernandezF等選取白種人中偏頭痛患者和健康者對比，研究兩個不同的DBH多態性基因，即一個功能性插入/剔除促成性基因和一個編碼單核苷酸A444G多態性基因，結果顯示單核苷酸多態性基因與偏頭痛無明顯聯係，而插入/剔除多態性基因和偏頭痛特別是先兆性偏頭痛相對於對照組而言存在顯著相關性;進一步研究，插入/剔除多態性基因按性別分層，顯示擁有剔除純合子基因的女性患偏頭痛風險是男性的三倍，一定程度上解釋了它在偏頭痛的易感性方麵的作用。

        隨後，FernandezF等研究了DBH上公認的兩個功能性單核苷酸多態性位點，即：啟動子(-1021C-T)和外顯子11上的SNP(+1603C-T)，結果顯示等位基因和基因型的頻率分布在DBH標記和偏頭痛間存在重要聯係。在這項研究中，DBH啟動子標記已被證明影響血清多達52%的DBH活性。DBH的功能性啟動子在偏頭痛症可能起到了重要的作用。

4.多巴胺轉運體

        (1)多巴胺轉運體的分布及功能

        多巴胺轉運體是位於多巴胺能神經元的突觸前膜的一種蛋白，調節突觸間多巴胺的重吸收。多巴胺轉運體數量增多，多巴胺神經元突觸前膜重吸收多巴胺的能力越強。編碼多巴胺轉運體的基因位於染色體5p15.3，包含15個外顯子，長約60個堿基對。

        (2)多巴胺轉運體與偏頭痛

        中腦邊緣多巴胺神經元活動可分為兩種獨立的模式，即“緊張性”和“時相性”的活動。時相性的多巴胺活性是指高振幅，從軸突膨體多巴胺瞬時釋放，為多巴胺能神經元放電的結果。在這種方式下多巴胺的釋放量足以激活突觸後受體，因此，介導了多巴胺係統的快速活化以響應環境刺激。相比之下，緊張性多巴胺活性是指突觸外多巴胺的水平，它在胞外空間內一直處於穩態濃度。多巴胺轉運蛋白-1影響時相性多巴胺，但可能不會影響緊張性多巴胺。

        時相性多巴胺與鎮痛相關。TreisterR等研究表明，低水平的時相性多巴胺可能與疼痛的高敏感性相關。但是眾多學者從基因層麵研究並未顯示多巴胺轉運體與偏頭痛易感性之間存在明顯聯係。2003年，MMochi等研究偏頭痛患者和健康者之間多巴胺轉運體基因上一個40堿基對的串聯重複序列，結果顯示兩組多巴胺轉運體基因無差異。隨後，McCallumLK等於2007年研究多巴胺轉運體基因內含子8上的一個功能性可變數目串聯重複序列，發現DATInt8與先兆性偏頭痛及非先兆性偏頭痛均無明顯聯係，並未發現DAT是偏頭痛發病風險的有力證據。AKarwautz等於2008年選取205個家庭測試了多巴胺轉運體基因上的三個VNTR多態性基因，即5’UTRVNTR，內含子8和內含子14，發現三個基因的單體型與偏頭痛無明顯聯係。猜測多巴胺轉運體基因可能不是偏頭痛發病的重要危險因素。2009年，TodtU等選取了德國人群中先兆性偏頭痛患者做病例對照，同樣未發現多巴胺轉運體與偏頭痛之間存在聯係，與之前的研究結果相一致。

5.兒茶酚胺氧位甲基轉移酶

        兒茶酚胺氧位甲基轉移酶(catechol-O-methyltransferase，COMT)是在多巴胺代謝中起重要作用的一種酶，在機體的組織器官中存在極為廣泛，如：肝、腎、肺、腦等，它可以使兒茶酚胺類或含有兒茶酚胺的藥物失去生物活性並降解外周係統中的多巴胺。編碼COMT的基因位於22q11染色體上，它的遺傳多態性與酶活性變化相關。兒茶酚胺氧位甲基轉移酶與疼痛存在密切關係。

        由於COMT熱穩定性比較差及其酶活性下降導致多巴胺等化學物質減少，多巴胺係統長期異常活躍，並使P物質、穀氨酸等遞質增加，痛覺衝動傳入數目增多，最終導致人體對疼痛的耐受能力下降而敏感性升高。而兒茶酚胺氧位甲基轉移酶與偏頭痛的關係則尚不明確。

        JeongWookPark等於2007年研究非先兆性偏頭痛患者和健康人群，用聚合酶聯反應法檢測了他們體內的COMT多態性等位基因。他們將非先兆性偏頭痛患者按照有無L型COMT等位基因分為兩類，結果顯示COMT基因型頻率和等位基因的分布在非先兆性偏頭痛患者和健康對照組間無明顯差異;在偏頭痛發作期間，有L型COMT的偏頭痛患者相較於無L型COMT的偏頭痛患者來說，頭痛的發作更密集，頭痛的伴隨症狀惡心嘔吐也更頻繁;一定程度上表明了盡管COMT多態性對非先兆性偏頭痛患者易感性無明顯差異，但對非先兆性偏頭痛發病有一定影響。

6.結語和展望

        偏頭痛是一種多因素疾病，盡管每一種因素隻是與一部分偏頭痛患者有關，但是都在一定程度上解釋了偏頭痛發病機製與多巴胺遞質相關的重要信息，可以給更多的臨床及科研帶來幫助。臨床和一些動物實驗都提示偏頭痛與多巴胺受體存在相關性，並且偏頭痛患者中血清多巴胺受體高敏感性可能是偏頭痛患者的一種保護因素;但也有學者研究並沒有得出一致結論。

        有學者深入到基因層麵研究，偏頭痛患者多巴胺受體不同基因型表達對偏頭痛患者影響有所不同。由此可知，多巴胺受體對偏頭痛的保護作用可能與多巴胺受體基因表達的類型有關。因此，針對多巴胺受體基因型進行進一步研究，為更好理解偏頭痛的發病機製提供基礎，將為臨床患者個體化治療的進一步探索提供有力證據。