一、癌痛

        癌痛是腫瘤患者最常見的症狀之一，嚴重影響癌症患者的生活質量。初診癌症患者疼痛發生率約為25%;治療期間癌症患者的疼痛發生率約為33%;晚期癌症患者的疼痛發生率約為60%～80%。其中1/3的患者為中到重度疼痛。腫瘤相關疼痛可以是感受傷害性疼痛，也可以是神經病理性疼痛，很大一部分為混合性疼痛。

        感受傷害性疼痛是由於損傷的組織受到化學或物理的刺激，傷害感受器被激活而引起的疼痛。例如腫瘤浸潤、壓迫和破壞周圍組織，導致缺血、壞死和炎症反應。常常表現為銳痛、搏動樣跳痛。神經病理性疼痛是由軀體感覺係統的損害或疾病導致的疼痛。例如腫瘤轉移侵及神經、神經叢。

        一些抗癌治療，比如手術、放射治療、藥物治療引起的神經損傷都可引起神經病理性疼痛。常表現為電擊樣、燒灼樣、麻刺感、蟻行感，並伴有感覺超敏、感覺過敏或感覺異常。若癌痛患者出現腫瘤相關的神經病理性疼痛，其疼痛評分更高，治療也更為複雜。腫瘤繼發的惡病質、顱內高壓、高鈣血症、類癌綜合征等也是導致疼痛的重要原因。臨床上也有少數腫瘤患者可出現與腫瘤無關的疼痛，例如肺癌患者因同時患有腰椎間盤突出症而引起的腰腿痛。所以，癌症患者疼痛的原因必須明確診斷。患者的社會與心理因素，如焦慮、抑鬱、憤怒、孤獨等也與慢性疼痛相關，需要引起重視。

二、癌痛的藥物治療

        藥物治療是癌痛治療的基礎。聯合用藥應依據藥物不同機製、藥物療效協同作用和無藥物副作用相加的原則進行選擇。WHO早在1986年為癌痛患者製定了“三階梯”鎮痛治療指南，即根據疼痛程度應用不同的鎮痛藥物進行治療。

        輕度疼痛應用“第一階梯”鎮痛藥物，以非阿片類藥物為主進行治療。中度疼痛，應用“第二階梯”鎮痛藥物，以弱阿片類藥物進行治療。重度疼痛，應用“第三階梯”鎮痛藥物，以強阿片類藥物進行治療。藥物的選擇應考慮患者病情、藥物的安全性和療效，藥物選擇應個體化。

        目前，學術界對於弱阿片類藥物治療中度癌痛存在爭議。RodriguezRF等發現在癌痛患者中，早期應用有效強阿片類藥物有利於減少中樞敏化，弱化第二階梯用藥是癌痛治療的趨勢。臨床實踐指南提出，對於中度疼痛，應采用低劑量強阿片類藥物聯合非阿片類鎮痛藥替代弱阿片類藥物。因此，開發療效好安全性高的藥物，特別是非阿片類藥物用於癌痛治療應得到高度重視。本文就非阿片類藥物治療癌痛現狀及新進展作一綜述，描述主要藥物的作用機製，從而為臨床醫師提供更多的參考。

三、傳統非阿片類藥物在癌痛中的應用

        非阿片類鎮痛藥常用於中重度癌痛的輔助治療，可增加鎮痛作用並減少阿片類藥物的不良反應，如便秘、惡心、嘔吐、過度鎮靜和呼吸抑製等。目前，輔助藥物主要包括：對乙酰氨基酚、非甾體抗炎藥、抗抑鬱藥、抗癲癇藥、局麻藥、安定類、肌肉鬆弛劑等。

        1.對乙酰氨基酚/撲熱息痛

        對乙酰氨基酚(Acetaminophen，APAP)為乙酰苯胺類解熱鎮痛藥。是目前市場上應用最廣泛的非處方藥類解熱鎮痛藥，臨床常用於上呼吸道感染引起的發熱以及緩解輕、中度疼痛。近期研究指出，APAP可能的作用位點為腦內COX-3，其通過對中樞COX-3的抑製，減少腦內前列腺素E2的生成，以達到止痛的作用。APAP可作為第一階梯藥物治療輕度癌痛。也可與阿片類藥物組成複方製劑，如氨酚羥考酮片和氨酚雙氫可待因片等，作為二階梯藥物。

        APAP口服吸收迅速、完全，大部分在肝髒代謝，中間代謝產物有肝髒毒性，尤其在聯合用藥時，應控製藥物用量。臨床中可用於對非甾體抗炎藥有禁忌證患者，推薦APAP最大日劑量不超過2000mg/d。

        2.非甾體抗炎藥

        非甾體抗炎藥(NSAIDs)是癌痛治療的基本藥物，通過抑製前列腺素的合成，發揮其解熱、鎮痛、消炎作用。前列腺素參與骨轉移的骨質重吸收，常與骨轉移疼痛相關，因此，NSAIDs對骨轉移癌痛具有較好的鎮痛作用。經典的NSAIDs，例如萘普生、布洛芬，不良反應較多。取而代之的是選擇性COX-2抑製劑，例如塞來昔布、依托昔布。其優點是可減少對消化係統的影響，不引起血小板抑製，減少引起急性腎損傷的風險。NSAIDs藥物抑製腎髒髓質前列腺素合成而影響腎功能。

        腎髒對阿片類藥物活性代謝物清除率減少，可能導致患者出現嗜睡、精神錯亂、幻覺或肌陣攣。因此，聯合使用NSAIDs和阿片類藥物時，應監測腎功能。當一種NSAIDs藥物止痛效果欠佳時，可替換其他品種來改善療效。NSAIDs的日限製劑量為：阿司匹林4000mg/d，布洛芬2400mg/d，塞來昔布400mg/d。

        3.抗抑鬱藥

        慢性疼痛不僅給患者造成身體上的痛苦，同時也產生心理上的不良反應，其中抑鬱情緒尤為突出，這極大地影響著癌痛患者的康複。抗抑鬱藥在神經病理性疼痛、癌痛中都起到重要作用。其主要作用機製為：抑製單胺遞質再攝取，使突觸間隙單胺遞質含量升高而產生抗抑鬱作用。

        臨床常見的抗抑鬱藥有三環抗抑鬱藥(Tricyclicantidepressants，TCAs)，如阿米替林、多塞平等;選擇性5-羥色胺再攝取抑製劑(SSRIs)，是目前最常用的抗抑鬱藥，如氟西汀、舍曲林等;5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑製劑(Serotonin-norepinephrinereuptakeinhibitors，SNRIs)，如文拉法辛、度洛西汀等。其主要不良反應為口幹、便秘、視物模糊、排尿困難、尿瀦留。應用抗抑鬱藥時，盡量避免聯用兩種以上藥物，應從小劑量開始，緩慢加量。

        依照個體化原則，根據年齡、性別、體重、疾病狀況及既往用藥史綜合考慮。鎮靜作用較強的藥物(如阿米替林、多慮平等)適用於伴有焦慮或睡眠障礙患者，一般建議晚間給藥。應用大劑量TCAs後突然停藥，可引起戒斷症狀，所以需要逐漸減少藥量，逐步停藥。

        4.抗癲癇藥

        神經病理性疼痛是癌症及其相關治療的常見並發症。約有1/3癌痛患者存在神經病理性疼痛。腫瘤患者因腫瘤壓迫、浸潤神經組織，或接受抗腫瘤治療，包括手術、化療和放療均可引起神經病理性疼痛。普瑞巴林和加巴噴丁是治療神經病理性疼痛的一線用藥。並可作為輔助用藥治療癌症相關神經病理性疼痛。其藥理作用為阻斷電壓依賴性鈣通道，減少神經遞質的釋放，從而發揮抗癲癇、止痛的作用。

        普瑞巴林與加巴噴丁相比，具有服藥次數少、劑量小，不良反應少等優點。應用普瑞巴林常見的不良反應有：頭暈、嗜睡、外周水腫、思維異常等。

        5.局部用藥

        利多卡因和辣椒素可作為治療神經病理性疼痛的局部用藥。利多卡因具有穿透力強，彌散性好，起效快的特點。相關研究指出，應用5%利多卡因貼劑可治療癌症引起的局部皮膚痛覺過敏。應用利多卡因最大的優勢在於不產生嚴重的係統性不良反應，而唯一的並發症可能為局部皮膚刺激，當產生局部皮膚不適時，應停止用藥。

        6.大麻素類

        大麻素鎮痛作用的主要機製是突觸前大麻素受體的活化。其對神經病理性疼痛的療效已被證實。但由於大麻素濫用的風險和它相對產生的療效等問題，大麻素的臨床應用仍存在爭議。然而，在一些國家，大麻素鼻噴劑型的應用已得到許可。大麻噴霧劑(Sativex)由四氫大麻酚和大麻二酚按1:1混合而成，每100ml含有四氫大麻酚2.5mg和大麻二酚2.7mg。研究表明，每日1～4噴Sativex的劑量可對癌痛起到緩解作用。此外，大麻素還具有止吐、增加食欲的功能。

        7.二膦酸鹽

        惡性腫瘤骨轉移是晚期腫瘤的常見並發症。常見於乳腺癌、肺癌、前列腺癌、多發性骨髓瘤等。一旦出現骨轉移，應及時幹預。二膦酸鹽能明顯抑製破骨細胞介導的骨破壞，並通過對骨的礦化作用，修複溶骨病灶，緩解骨轉移癌相關性疼痛和降低病理性骨折的發生率。二膦酸鹽主要代表藥物有帕米膦酸鈉、伊班膦酸鈉、唑來膦酸。在惡性腫瘤，特別是乳腺癌、前列腺癌骨轉移綜合治療中發揮重要作用。隨著二膦酸鹽的廣泛應用，部分患者出現下頜骨骨壞死的症狀。多發生在藥物應用幾個月後，概率為萬分之一。

四、新型非阿片類藥物

        在癌痛中的應用阿片類藥物仍是控製癌痛的主要用藥。但除便秘、惡心嘔吐等不良反應外，成癮性是使用阿片類藥物的一個潛在風險。而擔心成癮性又可能導致鎮痛不足。很多癌痛患者都在持續使用低於治療劑量的止痛藥物，導致鎮痛不佳、生活質量下降。所以，開發新型低毒高效非阿片類藥物，十分必要。隨著對基礎理論的不斷研究，一些針對癌痛發生機製的新型藥物也在動物實驗及臨床中獲得了一定療效。

        1.地諾單抗

        癌性骨轉移常見的合並症有骨痛、病理性骨折、脊髓壓迫症等骨相關事件(skeletal-relatedevents，SRE)。骨相關事件可引起嚴重的疼痛，患者生活質量急劇下降，並在癌性骨轉移患者中發病率高，預示了疾病的惡性進展程度。二膦酸鹽被用於癌性骨轉移的治療，但其並不能抑製半數以上患者SRE的發生。然而，最新研究表明，破骨細胞核因子κB受體活化因子配體(receptoractivatorofnuclearfactor-kappaBligand，RANKL)/骨保護素(osteoprotegerin，OPG)係統是影響破骨細胞分化、發育、調節的重要信號通路，也是全身因子和局部因子調節骨代謝的共同通路。

        地諾單抗(denosumab)是一種特異性靶向核因子-κB受體活化因子配體(RANKL)的單克隆抗體，其能抑製破骨細胞活化和發展，減少骨吸收，增加骨密度，用以預防癌症已經轉移並且損害骨質的腫瘤患者SRE的發生。Lipton等分別在合並有骨轉移的乳腺癌、前列腺癌以及其他實體瘤(包括多發性骨髓瘤)患者中對比了地諾單抗與唑來膦酸的療效。

        研究結果顯示，與唑來膦酸相比，地諾單抗可以延長癌痛患者首發SRE的時間、首發SRE的中位時間，減少再次發生SRE的風險。並且地諾單抗可以更有效地阻止骨相關事件進展。另外，地諾單抗對腎髒的影響較小，應用時無需監測腎功能。但是該藥昂貴，出現的不良反應有低鈣血症和下頜骨壞死等。在臨床使用中，要綜合考慮患者具體身體情況、經濟狀況、藥物利弊等情況，以給患者帶來最大的益處為準則，來選用合適的抗骨轉移藥物。

        2.咖啡因

        咖啡因(caffeine)是一種黃嘌呤生物堿化合物，一種中樞神經興奮劑。一個近期的臨床應用指南提出，口服咖啡因的中樞神經係統興奮作用，可以用於治療由於應用阿片類藥物導致的過度鎮靜。那麼咖啡因是否可以同時增強阿片類藥物的鎮痛效果呢?這將是一個治療癌痛的新思路。實際上，咖啡因已成為一種治療非癌痛的輔助用藥。咖啡因與非甾體抗炎藥合用，能增強它們的鎮痛作用。

        咖啡因常與麥角胺合用治療偏頭痛，與阿司匹林、對乙酰氨基酚合用製成複方製劑用於一般性頭痛。SuhS等在一項雙盲、隨機、安慰劑對照實驗中，將41名晚期癌痛患者隨機分為兩組，治療組給予患者靜脈滴注咖啡因200mg，安慰劑組給予患者靜脈滴注生理鹽水100ml，每日一次，共2日。治療2日後，咖啡因組患者NRS評分平均減少0.833(95%CI，0.601~1.066)，安慰劑組患者NRS評分平均減少0.350(95%CI，0.168~0.532)，兩組患者疼痛評分差異有統計學意義(P=0.038)。其他改善情況有嗜睡、惡心等，主要的不良反應為失眠。可見，咖啡因是一種有效的治療癌痛的輔助用藥，在統計學角度上，應用咖啡因可以改善疼痛以及嗜睡等其他不適，但在臨床意義上，其作用並不十分明顯。

        靜脈注射咖啡因對癌痛有微弱的作用，NRS評分改善不足1分。我們還需要更進一步的實驗來研究晚期癌痛患者應用咖啡因的臨床實用性。

        3.糖皮質激素

        炎症是介導癌痛的影響因素之一。前炎性細胞活素、細胞因子和趨化因子可以直接調節中樞和外周神經係統的神經活性。神經膠質細胞通過釋放前炎性細胞活素細胞因子在疼痛管理中起到主要作用。糖皮質激素是一類有效的抗炎藥，可以抑製一係列前炎性細胞活素分子，並被推薦用於治療術後疼痛的輔助用藥。糖皮質激素可以通過減輕腫瘤腦轉移引起的腦水腫從而起到鎮痛作用。

        糖皮質激素在癌痛患者中已有廣泛應用。Paulsen等施行了一項隨機、安慰劑對照、雙盲、平行對照、多中心III期實驗，評價了甲潑尼龍對晚期癌痛患者的療效。治療組患者應用甲潑尼龍16mg，每日兩次，共計7日。與安慰劑組相比，治療組患者疲勞感、食欲減退以及總體滿意度在治療第7天有顯著改善。其主要的不良反應為口幹、煩躁、失眠等。雖然此實驗中甲潑尼龍對癌痛患者的鎮痛效果並不顯著，但糖皮質激素在緩解疼痛上的特殊作用機製，如抗炎、消除水腫，為糖皮質激素對癌痛的治療和後期臨床研究提供了依據。

        4.氯胺酮

        氯胺酮(ketamine)是一種具有鎮痛作用的全身麻醉藥，已被應用於術後鎮痛和急、慢性病理性疼痛的治療中。無論是全身用藥還是椎管內用藥都顯示其良好的鎮痛效果。氯胺酮可通過NMDA受體(N-methyl-D-asparticacidreceptor)、阿片受體抑製單胺類神經遞質的再攝取，以及對Na+、K+、Ca2+離子通道的影響發揮中樞和(或)外周鎮痛作用。氯胺酮具有抑製中樞感受器敏感性、消除外周有害刺激傳入、增強阿片類藥物鎮痛的作用。但關於氯胺酮外周鎮痛的機製還不清楚，有待進一步研究。

        常敏等在一項臨床實驗中，比較了小劑量氯胺酮輔助嗎啡硬膜外自控鎮痛(patientcontrolledepiduralanalgesia，PCEA)及皮下自控鎮痛(patientcontrolledskinanalgesia，PCSA)治療晚期癌痛療效，以及PCEA、PCSA治療對晚期癌痛患者機體免疫功能的影響。實驗結果顯示，小劑量氯胺酮輔助嗎啡PCEA、PCSA能夠有效地治療癌痛，其主要的不良反應有惡心、嘔吐、嗜睡等。氯胺酮與阿片類藥物聯合應用，疼痛緩解效果明顯加強，並延長了鎮痛時間。適合治療頑固性中、重度晚期癌痛。氯胺酮的作用機製以及最優的用藥途徑有待更深入的探索。

        5.血小板活化因子受體拮抗劑

        血小板活化因子(platelet-activatingfactor，PAF)可介導神經病理性疼痛的產生。在小鼠鞘內注射PAF可引起熱痛覺過敏和觸誘發痛。此種功能異常可被PAF受體拮抗劑所抑製。後續研究表明，PAF受體拮抗劑可以抑製神經損傷動物模型的疼痛行為。在神經損傷小鼠模型的背根神經節附近注射一種PAF受體拮抗劑CV-3988後，可減少小鼠的觸誘發痛。癌性骨痛是癌痛中最嚴重的類型之一，大多數常規鎮痛藥的鎮痛效果不佳。因此，研究新型治療癌性骨痛藥物非常重要。

        KatsuyaMorita等的一項動物實驗表明，PAF受體拮抗劑在股癌性骨痛模型中有鎮痛作用。實驗中，給小鼠股骨接種小鼠溶骨肉瘤細胞NCTC2472，誘導PAF合成酶和溶血磷脂酰膽堿轉酰酶2(LPCAT2)蛋白的數量顯著升高。引起小鼠自發性以及觸誘發性痛行為。通過鞘內注射PAF受體拮抗劑TCV-309和WEB2086，或者敲除表達脊髓PAF受體蛋白的siRNA都可使疼痛減輕。

        化學結構不同的PAF受體拮抗劑TCV-309、WEB2086和BN50739均可以減輕小鼠的觸誘發痛，並可改善疼痛行為，如保護行為等。這些受體拮抗劑在低劑量時都可達到長期的療效。聯合應用嗎啡和PAF受體拮抗劑可以加強對癌性骨痛的鎮痛效果，並可減少嗎啡引起的便秘。重複應用TCV-309可以抑製疼痛行為的表現，並可延長癌性骨痛小鼠的存活期。

        PAF受體拮抗劑聯合或不聯合阿片類藥物，可以作為緩解頑固性癌痛的新措施，以提高患者的生存質量。進一步的臨床實驗有望在癌痛患者中開展。

五、展望

        WHO已視癌痛為一個全球關注的健康問題。鎮痛應貫穿癌症治療的始終。癌痛應根據患者的病情和身體狀況采用綜合治療，達到有效控製疼痛，預防和減少藥物不良反應，以期最大限度地提高患者生活質量。阿片類藥物仍然是中、重度癌痛患者首選藥物。但長期應用可能出現各種患者難以忍受的不良反應。非阿片類藥物作為一種輔助藥物對於治療多種病因引起的癌痛療效顯著。

        聯合用藥可以減少阿片類藥物的用量，降低藥物引起的不良反應，控製疼痛，提高患者生活質量和工作能力。目前應用非阿片類藥物治療癌症相關神經病理性疼痛的報導仍然有限。盡管癌痛發病率很高，並且都未得到充分治療。雖然目前沒有大量關於新型非阿片類藥物治療癌痛的臨床實驗，然而，仍然有一些有利的數據支持了未來關於非阿片類藥物療效和安全性的研究。