機械通氣是運用肌鬆藥全麻患者維持生命的必要手段，同時作為呼吸支持治療的重要措施，挽救了無數呼吸功能嚴重受損的患者。然而，機械通氣作為一種損傷因素可導致或加重肺損傷，即機械通氣肺損傷(ventilator-inducedlunginjury，VILI)。VILI是一種肺部彌漫性肺泡-血管膜損傷和通透性增加綜合征，包括氣壓傷、容積傷、肺萎縮傷和生物傷四類。氣壓傷、容積傷、肺萎縮傷在臨床呼吸機的運用中比較常見，目前關於生物傷的確切機製尚未明確。

        有關機械通氣肺生物傷的研究越來越受到大家的關注，機械通氣的機械傷與生物傷是相互關聯的，機械傷可以導致生物傷，生物傷也加重機械傷造成的肺損傷。肺過度牽張引起的機械性刺激能被某些細胞感受器所感受，並將這種刺激轉導成生物化學信號，通過某些通路傳入細胞內，導致肺內炎性細胞的激活，引起細胞因子和炎性介質的大量釋放，最終導致肺泡水增加、肺細胞凋亡等一係列炎性損傷，即生物傷。近年來關於VILI生物傷機製的研究越來越多，信號通路、蛋白家族與炎症因子家族、細胞氧化應激與凋亡都參與了VILI的發生與發展。本文將著重對VILI生物傷與以上幾個因素之間的關係以及防治予以綜述。

1.

        Hennus等研究顯示，呼吸道病毒性感染大鼠機械通氣過程中，大潮氣量能驅動炎症機製，造成二次損傷。盡管大、小潮氣量都能驅動炎症機製，但是小潮氣量能導致更少的細胞和細胞因子流入支氣管肺泡內，從而減少機械通氣的“二次打擊”損傷。支氣管肺泡內的炎性細胞、炎性介質以及細胞因子可以穿透受損的肺泡毛細血管直接進入體循環，介導全身炎症反應綜合征，引發腦、心髒等多器官功能衰竭綜合征。_項多中心的臨床研究表明，與傳統上呼吸機使用比較，在急性肺損傷和急性呼吸窘迫綜合征患者中，機械通氣用較低的潮氣量能降低死亡率，並減少呼吸機的使用天數。

2.

        信號通路與VILI之間的關係密切，目前的研究顯示有多條信號通路參與了VILI的發生與發展。Notch信號通路在巨噬細胞免疫應答中發揮調節作用，其與TLR4通路可能存在交互作用，後者已經被證明在機械通氣肺損傷中發揮重要作用。大潮氣量機械通氣可通過表皮生長因子受體(EGFR)-p38MAPK信號通路介導高遷移率族蛋白B1(HMGB1)蛋白表達導致大鼠急性肺損傷。應用EGFR拮抗劑可阻斷配體依賴途徑的EGFR激活，抑製HMGB1蛋白表達，從而達到減輕肺損傷的效應。故將EGFR阻斷劑應用於VILI患者，此結果可能為VILI的防治提供新的思路。

        TLR4-MyD88信號通路可通過激活下遊的NF-KB和MAPK通路，進而調控各種炎性因子或抗炎性因子的轉錄表達，它們之間的失衡可引起肺部的和係統性的炎性反應，產生VILI。此外，目前已報道與VILI相關的信號通路還包括有p38促分裂原活化蛋白激酶通路、WNT1誘導信號通路蛋白1、ERK1/2和Akt信號通路、TGF-p/Smad蛋白信號通路、α-2腎上腺素能受體調節的MAPK通路、GABA信號通路等等。以上眾多信號通路或通過增加HMGB1的表達，或通過與TLRs相互交聯，或激活下遊NF-KB信號通路來參與VILI的過程。

        因此，下文將著重講述VILI與HMGB1/TLRs信號通路、VILI與NF-KB信號通路之間的關係。同時，GABA信號通路是中樞神經係統內的重要信號通路，其與VILI之間的相互關係有利於我們為機械通氣“肺腦交互損傷”的研究開辟新思路。

        VILI與HMGB1/TLRs信號通路HMGB1(highmobilitygroupprotein1)作為一個晚期的炎症介質參與了體內許多炎症過程，其中一個就是VILI。HMGB1/TLRs信號轉導通路的激活，能上調TNF-α、IL-6等炎症因子的表達水平，從而導致炎症的級聯反應，最終導致肺泡毛細血管通透性增加，屏障破壞，肺間質和肺泡腔內大量中性粒細胞聚集，肺間質水腫，透明膜形成。一項針對HMGB1的表達與VILI的研究結果顯示，大潮氣量組(40ml/kg)大鼠肺濕重幹重比值(W/D)，肺泡灌洗液中(BALF)中白細胞計數、TNF-α、IL-6水平以及HMGB1、TLR2、TLR4蛋白表達較正常組均顯著增加。

        5%的生理預牽張可以通過抑製IL-6/STAT3途徑上調SOCS3表達從而減少病理性機械拉伸所致HMGB1的表達，這說明5%的預牽張可以通過減少HMGB1的表達從而對病理性機械拉伸所致VILI提供潛在的保護。丁寧等[]的研究顯示在脂多糖介導的肺損傷模型中，機械通氣能上調HMGB1的表達，其機製可能是通過p38和NF-kB的通路引起炎症反應導致肺損傷。HMGB1的表達參與了肺上皮細胞機械牽張引起的炎症反應，並且通過丙泊酚抑製HMGB1啟動子的轉錄激活，進而影響HMGB1的表達水平，最終減少炎症反應。同樣Ogawa等也發現HMGB1是VILI進一步損傷的因素之一。

        VILI與NF-KB信號通路大潮氣量機械通氣可以導致肺組織絲裂原活化蛋白激酶MAPK的磷酸化激活和NF-kB核轉位。MAPK和NF-kB信號轉導通路在肺組織炎性過程中發揮著重要作用。MAPK可以通過激活轉錄激活因子-1(AP-1)介導炎症相關介質的基因表達。NF-KB是重要的轉錄調控因子，是由P50/P65構成的異源二聚體，其中P65含多種DNA結合域。NF-KB活化後，P65能夠發生核轉位，進入細胞核，免疫反應的早期和炎症反應各階段的許多分子都受其調控。

        陶緣發等的研究表明，脂氧素受體激動劑BML可以抑製MAPK的磷酸化和NF-KB信號通路激活，減少肺泡灌洗液中的TNF-α、IL-6等促炎因子的表達以及中性粒細胞的量，從而改善大潮氣量所致的VILI。有研究顯示，大潮氣量會觸發灌注肺NF-KB的激活和以及引起α-趨化因子、-趨化因子和細胞因子從灌注肺釋放(除C3H/HJ小鼠)。由於地塞米鬆可以通過阻斷NF-KB的活化幹擾這個過程，因此類固醇治療(可以吸入)被認為可能是慢性機械通氣的輔助治療。人為的將小鼠IkB激酶骨髓細胞缺失或者L-6基因缺失，可以改善大潮氣量機械通氣所致的IL-6和IL-1β，CXCR2和MIP2表達增加所引起的肺損傷。

        對大鼠給予IL-6阻滯劑時，可以明顯改善大潮氣量機械通氣所致的肺毛細血管通透性，並導致支氣管肺泡灌洗液(BALF)中嗜中性粒細胞、巨噬細胞和蛋白質的增加。綜合以上實驗結果，Yi-An等得出NF-kE-IL-6信號傳導通路誘發炎症，促使和促進VILI的發生和發展。骨髓細胞的IB激酶介導了呼吸機誘導IL-6的產生，最終導致炎症和VILI的產生。NF-KB抑製因子(NKRF)是一種轉錄因子沉默蛋白，特異性阻斷幾個依賴NF-KB基因的蛋白與細胞因子的合成，例如IL-8、幹擾素β(FN-β)和誘導型一氧化氮合成酶(iNOS)，主要是通過直接結合特定的DNA序列。誘導多能幹細胞(iPSCs)可以通過部分抑製NF-KB/NF-KB抑製因子(NKRF)信號通路來減弱大潮氣量導致的肺損傷。

        VILI與GABA信號通路y-氨基丁酸(GABA)是中樞神經係統中主要的抑製性神經遞質，根據亞基的組成可以分為通過C1-配體門控離子通道的(GABA)A型受體以及代謝型Y-氨基丁酸(GABA)B型受體。肺泡上皮細胞I型和II型表達多種類型的GABA亞型，可能形成功能性的GABA受體。GABA受體參與了肺損傷後肺水清除的過程，但具體機製還有待進一步的研究。Narendranath[16]的研究表明氣管導管內給予GABA能顯著減少濕重/幹重比值，改善大潮氣量機械通氣所致肺損傷與細胞凋亡。GABA改善大潮氣量所致VILI是通過改善肺泡水清除，而不是介導肺內血管損傷，並且這種效應可以被GABA受體拮抗劑荷包牡丹堿所阻斷。

3.

        水通道蛋白(AQPs)在肺組織中主要有4種亞型的表達，主要參與調節水進出肺泡細胞膜。AQP-1在肺內主要在肺微血管內皮表達，主要作用是維持血管與間質之間的水運動平衡。Taniguchi等的研究表明，與較野生型小鼠比較，AQP-1基因敲除的小鼠肺泡/毛細血管間水的通透性明顯增加。AQP1水平的減少與各種情況導致的肺水腫和炎症密切相關。然而在成年大鼠設定機械通氣潮氣量為9~10ml/kg加PEEP2~3 cmH2O時，AQP1基因的缺失與否並不改變肺間含水量。隻有在機械通氣大鼠潮氣量達20ml/kg時，才會導致富含蛋白的肺水腫和肺動脈壓力的增加，AQP1基因的缺失則加重肺水腫和蛋白外滲。

        導致以上情況的發生可能是由於在基礎狀態下，AQP1對肺水運輸不起明顯重要作用。但當大潮氣量導致間質壓力和靜水壓大幅增加時，AQP1可能在肺水快速清除中發揮至關重要作用。環氧合酶-2(COX-2)，酶的誘導形式，可以通過炎症細胞因子和脂多糖等炎性物質的刺激而顯著上調。COX抑製劑可以通過抑製kB的活性激酶複合物來阻止NF-kB的活化和核易位，並抑製內皮細胞-白細胞粘附分子的表達和中性粒細胞移行。大潮氣量機械通氣導致炎性細胞因子和AQP1的下調，並在大鼠誘導肺損傷。COX-2的抑製劑能通過有效地調節機製，減弱呼吸機相關性肺損傷的炎症反應和增加AQP1的表達。

4.

        TNF-α被公認為是炎症啟動因子，能損傷血管內皮細胞，導致血管通透性增加。IL-6與IL-8是重要的炎症趨化因子，能促進炎症反應的發生，在肺內的其主要作用是使中性粒細胞滲出並向聚集炎症部位聚集，發生炎症反應，引起肺組織損傷。在某些炎症刺激下，TNF-α和IL-1可誘導IL-6和IL-8的產生。炎性反應的發生過程中TNF-α扮演著啟動子角色，IL-1則協同其促使炎症反應的發生。內皮細胞受到IL-1的刺激下可表達白細胞黏附因子和IL-8，IL-8的表達可促使中性粒細胞TNF-α、IL-1和IL-6的跨膜遊出，這些炎症因子的級聯促進表達可以導致花生四烯酸代謝產物、NO、組織胺和緩激肽等血管活性物質的產生增加，進而激活中性粒細胞和補體，從而導致中性粒細胞穿越血管內皮向受損組織中聚集，形成炎症的“級聯效應”加重組織損傷。

        IL-1β，促炎性細胞因子，在內毒素刺激下由巨噬細胞和嗜中性粒細胞分泌產生。然而，越來越多的證據表明，在肺內嗜中性粒細胞為IL-1β的主要來源。用環磷酰胺治療小鼠內毒素血症時中性粒細胞減少，在肺實質中IL-1β明顯下降。Shu-ML的研究表明，脂多糖(LPS)滴注可以協同上調大潮氣量組大鼠嗜中性粒細胞在肺組織中的含量。

5.

        氧自由基、細胞凋亡以及細胞程序性死亡被認為是急性肺損傷發生發展的重要因素，但他們在VILI進展中所承擔的具體角色還有待進一步的研究。有研究表明，抗氧化劑能顯著抑製機械牽張引起的肺細胞內各種細胞因子與炎症因子的上調，機械牽張力作用於肺上皮細胞能顯著激活還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)氧化酶的活性，使細胞內產生大量的活性氧簇(ROS)。ROS—旦過量則會對細胞產生直接損害作用，同時還參與炎症反應，導致多種致炎因子的表達增加。

        肺泡和肺還原型穀胱甘肽(GSH)代謝的改變是許多炎症性疾病例如急性肺損傷的一個中心特征。體外肺細胞拉伸模型表明，細胞內還原型穀胱甘肽，作為活性氧(ROS)的清除劑，可以調節肺細胞拉伸誘導產生的細胞因子。抗氧化劑N-乙酰半胱氨酸(NAC)用來評估活性氧是否參與疾病過程，並且也被用於預防以及治療炎症、氧化應激引起的癌症和其他相關疾病。

        NAC通過產生穀胱甘肽的前體增加細胞內穀胱甘肽。NAC在VILI的體內模型中通過增加細胞內穀胱甘肽和減少氧化應激來抑製肺部炎症和細胞凋亡。Olga的研究指出，大潮氣量機械通氣所致的炎症是肺牽張誘導氧化損傷介導的。大潮氣量通氣30min和60min後，氧化應激隨著總穀胱甘肽含量的減少而增加。NAC預處理可以明顯降低大潮氣量通氣30min和60min後血清異前列素水平以及增加肺組織GSH水平。另外，大潮氣量機械通氣可以導致氣道上皮細胞凋亡明顯增加，NAC預處理後，凋亡細胞的百分比明顯下降。

6.

        近年來，關於VILI的生物傷機製的研究越來越多，以上隻是概括了部分信號通路與機製。目前已經有許多信號通路與VILI的關係得到闡明，這為VILI的生物傷的治療提供了更廣闊的空間。有研究表明生理性預牽張處理對肺細胞凋亡具有抑製作用，同時通過調節Rac和Rho的活性對上皮細胞的複蘇產生刺激性的影響。這種機械刺激導致的生物傷，通過機械預處理的方式來預防和治療肺損傷，為VILI生物傷的治療開辟了新的思路。對內毒素所致的急性肺損傷模型大鼠行2.4%七氟醚預處理，可降低肺組織ICAM-1mRNA的表達上調，從而減少肺內中性粒細胞的浸潤與肺損傷，這為麻醉科在臨床工作中對肺的保護提供了新的方法。隨著生物工程以及基因工程的發展，一些新的治療方式例如基因治療等方式在動物水平也取得一些療效。就目前而言，針對VILI的生物傷的機製與治療還停留在動物水平，目前還尚未走向臨床，還有待廣大科研工作者的進一步探索。