自BTK抑製劑依魯替尼獲批上市以來，慢性淋巴細胞白血病(CLL)的治療發生了巨大改變，不管是複發CLL、初治CLL，還是高危CLL，依魯替尼均顯示出良好療效，但同時也帶來依魯替尼耐藥這一問題。來自美國的Woyach教授在BLOOD雜誌上就依魯替尼耐藥的檢測和治療進行了討論。

一、什麼是依魯替尼耐藥

臨床中，依魯替尼耐藥的檢測非常具有挑戰性，以下是常遇到的一些情況。

1. 病例1

患者男，53歲，7個月前因CLL複發接受依魯替尼治療。隨後，獲得部分緩解伴淋巴細胞增生(PR-L)，淋巴細胞絕對計數(ALC)穩定下降，1月前的最後一次檢測為20×109/L。4天前，該患者出現低熱、肌痛、咳嗽和頸部淋巴結病變。檢查發現，雙側頸部淋巴結腫大，尺寸2×2 cm，白細胞36×109/L，ALC 30×109/L。

上述情況在臨床中很常見，很可能是因上吸道感染導致的頸部淋巴結增大和白細胞增高。感染時淋巴細胞計數增高很常見，尤其是依魯替尼治療後仍有淋巴細胞增生的患者。PR-L是指淋巴結和血細胞計數滿足PR標準，但因治療導致淋巴細胞動員入血形成淋巴細胞增生未緩解。

該患者應繼續依魯替尼治療，軀體症狀有可能是Richter轉化的先兆，若症狀持續超過1周，應進行隨訪。

2. 病例2

患者，75歲，因CLL複發已接受依魯替尼治療2年，PR伴腹部小淋巴結和骨髓少量浸潤，外周血計數正常，因擬行膝關節置換術停用依魯替尼7天。術前3天開始出現盜汗、乏力，白細胞2×109/L，血紅蛋白94 g/L，血小板110×109/L，這些症狀與他在依魯替尼治療前的表現很相似。然而，該患者在3個月前因牙科手術停用藥物時無上述表現。

顯然地，患者在停藥時出現了疾病進展的表現，並不是對依魯替尼產生耐藥，因此應盡快重新開始治療。隨後，該患者很快出現了預期的治療反應。在治療初期和疾病負荷較高時，依魯替尼停用導致的症狀型疾病進展較為多見，通常不能預測。對於此類患者，應盡可能縮短停藥時間，或者可采用激素姑息治療，直至重新開始依魯替尼治療。

3. 病例3

患者女，55歲，因CLL接受依魯替尼三線治療，並持續3年。檢查未發現腫大淋巴結，但ALC由3.0×109/L升至6.0×109/L。該患者一直遵醫囑服藥。2個月後，ALC升至8.0×109/L，無症狀，但頸部有一大小為1.5 cm的淋巴結。

依魯替尼治療期間的疾病複發表現為白細胞增高和新發淋巴結腫大。應密切監測所有提示疾病進展的症狀，盡早發現複發。在未開始新治療時，不應立即停用依魯替尼，否則會加速疾病複發。若新治療需要洗脫期，則應密切監測。

上述病例表明，接受依魯替尼治療時，檢測疾病進展的難度較大。因此，應反複評估，以免過早地停止有效的治療手段。疾病進展時，在新治療未啟動前，不應立即停止依魯替尼治療。

二、CLL依魯替尼耐藥的流病學和自然病史

依魯替尼複發有兩種形式：CLL進展和組織學轉化。組織學多轉化為大細胞淋巴瘤或幼淋巴細胞白血病，通常發生在治療2年時。治療第1年很少發生CLL進展，隨治療時間延長，進展率逐漸增大(圖1)。基線核型複雜性是最顯著的獨立預測依魯替尼複發參數。其他治療中的預測參數如治療次數和17p缺失，也是疾病進展的風險因素。

圖1 依魯替尼治療後事件累積發生率

依魯替尼治療時CLL複發的原因主要是BTK或其下遊靶點PLCG2獲得性突變。

BTK C481S是BTK最常見的突變，能減少依魯替尼的親和性，使依魯替尼由不可逆抑製轉為可逆抑製。PLCG2突變後，即便BTK失活， BCR仍可活化。BTK 和/PLCG2突變在複發患者中發生率為85% ~ 90%。克隆性進化也是依魯替尼耐藥標誌，有研究發現複發時存在反複再現的8p缺失。

現有數據顯示，依魯替尼獲得性耐藥患者的生存預後很差。據Woyach教授中心統計，CLL複發後的中位生存期為23個月，其他中心統計僅有3~5.7個月，而目前的標準方案並不能滿足這類患者的治療需要。另外，要明確鑒別依魯替尼耐藥和不耐受，這兩種情況疾病自然發展史完全不同，依魯替尼不耐受可能還會對其他治療有反應，如idelalisib和venetoclax。

原始出處：

Jennifer A. Woyach. How I manage ibrutinib-refractory chronic lymphocytic leukemia.Blood 2017 :blood-2016-09-693598