神經變性病是以神經細胞變性為主要病理改變的疾病，代表疾病有阿爾茨海默病(AD)、運動神經元病以及帕金森病(PD)。其共同特點是病因不明，暫無特效藥，此類疾病的臨床診斷和治療還有許多問題需要解決。本報特收集多個熱點問題，邀請專家對此發表見解。

一問：我國神經變性病概況如何？

        中南大學湘雅醫院唐北沙教授指出，最近 20 年，國內外對神經變性病關注度普遍提高，分子生物學、分子遺傳學、分子影像學等技術在國內外的發展也促進了對神經變性病的認識。

        國內基礎和臨床研究逐步走向世界前列，疾病認識的提高對防治起到了很大的促進作用。基礎研究層麵，國內學者提出變性疾病的免疫學機製，如在環境因素、遺傳因素基礎上提出家族性帕金森病雙基因遺傳理論機製;臨床研究方麵，基因分子診斷、生物標誌物、分子影像學均可以應用於臨床診斷。在診斷技術提高的前提下，藥物研發也呈現新進展。

二問：阿爾茨海默病早診早治需解決哪些問題？

        北京協和醫院張振馨教授認為，中國阿爾茨海默病的診治現狀與國外差距很大，尤其西部和中部醫療水平較低。總體來說，國內診斷率低、就診率低、治療率低，而患病率高，中國患病人數居世界第一。

        近幾年，在醫生的努力下這種情況已有了很大改觀。特別是文化程度較高的人群能做到早期就診，治療情況也有改善。盡管如此，僅有23.7% 患者能得到治療。

        實現早期診斷才能推遲AD的發生和發展。研究顯示，在 AD 出現臨床症狀前平均20 年，患者就已經開始有病理改變，這意味著臨床診斷相對滯後 20 年。如果能更早診斷，就可以用藥進行幹預性治療。

        中國目前診斷仍不規範，診斷準確性較低，特別是有些疾病容易誤診，如顳葉癡呆易誤診為 AD。不同 AD類型表現不同，治療方法也不一樣，因此亟需規範診斷技術。在患者主訴記憶力變差的前提下，臨床詢問病史和檢查應盡量詳實，辨別患者是記憶問題、行為症狀或分析、判斷、理解能力變差，還是導航能力的差別，這對判定癡呆類型尤為重要。

        除了詢問病史、體格檢查規範化以外，磁共振成像也需要規範。雖然目前能檢查磁共振成像的醫院很多，但真正達到適合 AD 檢查的磁共振序列標準者很少。適合的序列應觀察冠狀切麵，尤其要暴露海馬。另外，與癡呆相關的檢查程序較少，常規醫院僅檢查3~4個序列，事實上，應檢查 7 個序列才有診斷價值。國際上還可以做到數據分析計算機化，軟件分析患者的疾病進程，預估從輕度認知障礙發展成 AD的時間，而國內，這一條件尚無法滿足。

        腦脊液檢查澱粉樣蛋白對診斷AD價值顯著。另有同位素檢查，能清晰地評價神經細胞功能。磁共振成像隻能探及腦萎縮等結構改變，但有些患者雖然大腦結構正常，但已失去部分功能。及時檢查大腦功能可以實現更早期診斷，進而及時采取治療方法。目前國內計劃擬定相關臨床指南，將會對 AD/ 輕度認知障礙診斷和治療作詳細闡述。其包括明確核心醫院、城市醫院、社區醫院的分工，除了藥物治療，如何運用體育治療、運動治療、營養治療、音樂治療，希望借此延緩疾病發生、發展。

        目前全球有 83 種 AD 防治藥物在研，但無一研究成功。現在國內學者正在研究一種藥物，代號“971”，可對澱粉樣蛋白起作用，Ⅱ期臨床研究已顯示一定療效。

        提高 AD 的診治能力不是神經科一個學科就能完成的，需要心理科、影像科、同位素科，甚至需要計算機工程係統把影像資料變成軟件並自動化地產生數據結果，這樣國內醫療效能才能與國際接軌。

三問：運動神經元病的臨床特征是什麼？

        北京協和醫院李曉光教授介紹，運動神經元病通常成年後發病，如肌萎縮側索硬化可引起肌肉萎縮，脊髓小腦共濟失調可使患者步態不穩等。

        以肌萎縮側索硬化為例，該病由上、下運動神經元變性導致球部、四肢、軀幹、胸部及腹部肌肉逐漸無力和萎縮。通常起病隱匿、進展緩慢，患者最終死於呼吸衰竭。我國發病率為1.5/10萬，男女比例 3∶2;平均發病年齡 55 歲，從發病起平均生存期為 3.5 年，5 年生存率僅20%。

        雖然大多數患者生存期隻有 3~5 年，但也有患者可以生存 10 年甚至更久。如何緩解患者的恐慌，甚至臨終關懷等細節，醫生們均需要關注。國外已經形成相應指南，治療的同時尊重患者，主要體現在藝術、科學地告知患者病情。

        醫生還需注意，疾病之間存在交叉，如很多疾病都會與焦慮、抑鬱症狀共存。抑鬱也可能是這一類疾病的潛在危險因素。此外，神經變性病症狀也有重疊。額顳葉癡呆患者會出現無力、肌肉萎縮等運動神經元病症狀，運動神經元病患者也會出現行為異常，且這種行為異常的原因不是由患病後情緒和人格改變所引起。因此，需要加深對這些疾病的認識。

四問：改善微循環有多少臨床獲益？

        北京協和醫院神經科李延峰教授指出，隨著年齡增加，PD 和 AD 發病率越來越高，最大的危險因素就是年齡。最近研究發現，微循環障礙可能與神經變性病顯著相關，機製如下。

        ☆ 血腦屏障破壞。

        ☆ 缺氧和低灌注。腦組織缺血、缺氧狀態可導致澱粉樣蛋白寡聚反應，進一步促進神經元澱粉樣蛋白、磷酸化Tau蛋白水平升高;β、γ分泌酶升高引起澱粉樣物前體聚集;星形膠質細胞穀氨酸鹽重攝取導致神經細胞變性壞死;線粒體釋放活性氧增多，引起神經細胞及內皮細胞壞死。

        ☆ 神經毒性和炎性因子分泌增加，導致神經細胞變性。

        ☆ 神經、血管變化。相關研究顯示，載脂蛋白 εE基因攜帶者腦血流灌注下降;AD、PD、血管性癡呆患者血管通透性增高，80%AD 患者還存在腦微小血管澱粉樣病變，部分合並腦白質疏鬆;病理改變可見微循環障礙，包括血管絲線樣外觀、毛細血管密度降低、內皮細胞胞飲增加、線粒體數量減少、基底膜膠原蛋白多糖堆積、緊密連接 / 黏附連接減少、血腦屏障破壞。正電子發射計算機斷層掃描顯示，患者腦萎縮之前即存在葡萄糖攝取下降現象。

        ☆ 影響血管生長因子。AD、PD患者腦脊液血管內皮生長因子水平升高，導致缺血、缺氧;促進血管神經增殖的生長因子，如Ephrins、slits表達減少;抑製血管神經增殖的因子增加，如白介素6、腫瘤壞死因子、凝血素、整合素等。

        張振馨教授認為，單純的 AD 或血管性癡呆患者均較少，一般為混合性。AD 常與其他類型疾病共同發生，特別是與微循環有很大關係。臨床上雖以在關鍵部位探及梗死灶為診斷標準，但小血管病變對梗死有顯著影響。所以國際上都在研究血液指標、炎症指標、血管因素等，力求發現 AD 致病因素。

        很多在影像學發現的白質改變、脫髓鞘並不由血管因素引起，所以隻要發現 AD 特征性病理改變即可確診。但血管改變是否也在其中起一定作用，可以在治療時試用相應活血藥觀察。需要注意的是，微出血患者要慎用抗凝藥。

        李延峰教授指出，已經有證據證明，在 AD 症狀出現之前就有血管因素存在，尤其對有家族史或輕度認知障礙患者，適當應用改善血液循環藥物有一定意義。

五問：怎樣開展有效行為幹預？

        目前發現，AD 患者參加多項活動比單項活動更能促進腦細胞活躍，如患者欣賞音樂的同時演奏音樂效果更佳。還有研究發現，活動的種類越多，對患者的智力保護作用越大。

        另外，開發右腦也有一定作用，因為大多數人是右利手，大腦左半球病變後損害更嚴重。臨床發現左利手、右利手和雙利手人群發生 AD 後，對生活的影響程度並不相同。目前張振馨團隊正在開展相關治療研究，也在努力撰寫相應整合治療指南。

六問：腦深部電刺激適用哪些人群？

        目前，腦深部電刺激隻能緩解症狀，且機製並不清楚。首先應當分析病變過程的各種信息，如在癲癇大發作前數毫秒可見穀氨酸水平大幅增高，可通過藥物泵緩解。現在的主要問題是藥物泵反應還無法與腦內信息傳遞速度相匹配。

        AD 病變較彌散，很多症狀表現在大腦皮層，尤其雙側額葉前部，腦深部電刺激很難發揮作用。除非病變比較局限，集中在海馬或內側顳葉者可用腦深部電刺激幹預，這再次顯示出 AD 的早期診斷、早期治療的重要性。