摘要

        背景

        對於入住ICU的患者，複蘇液體的選擇是否會影響其生存率，這仍未確定。我們進行了一項多中心、隨機雙盲試驗來比較白蛋白或生理鹽水用於ICU不同患者複蘇時對死亡率的影響。

        方法

        我們把入住ICU的患者隨機分成兩組，在隨後的28天內分別給予4%白蛋白或生理鹽水來進行血管內液體複蘇。主要預後指標是在隨機分組之後的28天內任何原因引起的死亡。

        結果

        一共納入了6997例患者，其中白蛋白組3497人、生理鹽水組3500人;兩組患者的基線特征相似。白蛋白組死亡人數726人、生理鹽水組死亡人數729人(死亡相對風險，0.99;95%可信區間，0.91-1.09;P=0.87)。兩組之間新發單器官衰竭和多器官衰竭患者比例相似(P=0.85)。兩組間平均(±SD)ICU住院日(白蛋白組6.5±6.6天，生理鹽水組6.2±6.2天;P=0.44)、平均住院天數(白蛋白組15.3±9.6天，生理鹽水組15.6±9.6天;P=0.30)、機械通氣天數(白蛋白組4.5±6.1天，生理鹽水組4.3±5.7天;P=0.74 )、或腎髒替代治療天數(白蛋白組0.5±2.3天，生理鹽水組0.4±2.0天;P=0.41)均無顯著差異。

        結論

        對於ICU患者，不管是給予4%白蛋白還是生理鹽水進行液體複蘇，其28天的治療結果相似。

        通過靜脈補液治療來維持或增加血管內容量是ICU中常用的治療手段，但是不同的液體選擇是否會對患者的預後產生影響，這仍未確定。特別是，還沒有強有力的隨機對照試驗結果來驗證液體選擇對ICU患者生存率的影響。在缺乏研究支持的情況下，一些Meta-分析已經研究了晶體或膠體溶液和含白蛋白或無白蛋白的液體的選擇，對危重病人和病情不太嚴重病人的生存率的影響。Cochrane Injuries Group Albumin Reviewers發表過一篇納入了24項研究、共計1419例患者的Meta-分析中指出，與晶體液相比，給予含白蛋白的液體治療導致了患者的死亡絕對風險增加6%。然而，後續的一篇納入了55項試驗、共計3504例患者的Meta-分析驗證了運用含白蛋白的液體進行複蘇對一般患者群體死亡風險的影響，並沒有發現死亡風險的顯著增加。

        這些矛盾的Meta-分析結果使許多臨床醫師對於使用含白蛋白的液體進行複蘇對重症患者生存率的影響存在疑惑。為此，我們在澳大利亞和新西蘭的16個ICU中實施了一項SAFE研究。通過對比使用0.9%氯化鈉溶液(生理鹽水)和4%白蛋白進行的血管內容量複蘇，旨在驗證“這二者在任何原因引起的28天死亡率方麵不存在差異性”這樣一個假設。

        方法

        研究設計與治療方案

        在2001年11月至2003年11月期間，對入住澳大利亞和新西蘭16所大學附屬三級醫院封閉式綜合ICU、年齡≥18歲的患者進行入組條件篩選。入組標準：臨床醫師判斷，至少有一項客觀指標支持其是需要維持或增加血管內容量的患者。排除標準：因心髒術後、肝移植術後或燒傷進入ICU的患者。詳細的入選和排除標準見附件的表S1(在www.nejm.org可以獲得全文)。研究設計的詳細說明發表在別處。

        該研究方案經過悉尼大學和各參與機構的倫理委員會批準。所有有行為能力的患者都簽署了書麵知情同意書，如因患者病重、鎮靜或麻醉而不能事前簽署同意書的患者，則執行延遲同意的規定，延遲簽署知情同意書。在這種情況下，若條件允許則要告知患者或其代理決策者有關該研究表情況，並征得同意繼續研究方案，並獲取入組患者的醫療記錄，以獲得與研究有關的數據。同時還要告知患者或其合法代理人，他們有要求終止研究方案和拒絕采用醫療數據的權利。

        入組的患者被隨機分進4%白蛋白組或生理鹽水組，隨機分組按不同機構和是否因創傷入住ICU隨機進行。隨機化是在使用最小化算法的情況下進行的，並且通過一個安全的網絡站點在因特網上進入該服務。研究所用液體均由500ml瓶裝，通過使用特製的屏蔽箱和特殊設計的管理係統保證雙盲性。在開始試驗前就通過正式的研究來確認了雙盲法的有效性。治療上，臨床醫師根據患者的臨床狀況和治療反應來決定液體輸注的用量和輸液速度。分配好的治療方案用於患者住ICU期間的所有液體複蘇過程，直到患者死亡、出院或隨機分配的28天以後。ICU以外的液體管理不被控製。

        除了科研所用複蘇液體之外，臨床醫師自行決定常規液體、特殊替代液體、腸內或腸外營養以及血製品的使用。臨床醫師自行選擇CVP、肺動脈導管和其他任何監測手段來對患者進行監測。

        患者基線特征的評估和數據采集

        數據采集的基線特征評估包括APACHEII評分、膿毒症診斷標準和ARDS分期。外傷性顱腦損傷的患者，在非鎮靜時如果GCS評分小於14分則使用GCS評分係統和CT掃描評估。與心血管、呼吸、腎髒、血液、肝髒相關的SOFA評分在隨機分組時即記錄，前7天每天評估、隨後每三天評估一次直至出ICU或到第28天。隨機分組後，心率、中心靜脈壓、平均動脈壓、科研液體用量、非科研液體用量和血製品、液體淨平衡(總入量與總出量差值)、呼吸機使用、腎髒替代治療的使用(間斷或連續透析、血濾或透析濾過)的數據須每天記錄，直至出ICU或死亡或到第28天。

        預後指標

        主要預後指標是隨機分組後任何原因導致的28天死亡。次要預後指標是第一個28天內的生存天數、不同器官衰竭個數(從1個器官到5個器官)患者的比例(定義為所記錄到的SOFA評分係統中呼吸、心血管、腎髒、血液或肝髒等組成部分的得分變化，從基礎的0分、1分或2分到ICU住院期間的3分、4分，得分越高表示器官功能障礙越嚴重)、機械通氣天靈敏、腎髒替代治療時間以及ICU住院天數和住院總天數。

        隨機分組後在28天內死亡的患者被分成預先設定的6個亞組，這些亞組分組基線特征分別是：有無外傷、有無嚴重膿毒症、有無ARDS。

        研究和數據管理

        由獨立的統計學家分析進行兩次預先計劃好的中期分析，時間點分別是在納入了2333例(占計劃的33%)患者和4666例(占計劃的67%)患者時，得到的結果再由獨立的數據監測委員會再次評估。

        由悉尼大學喬治國際衛生研究所獨立執行數據管理、網站管理、和數據分析。手稿由寫作委員會書寫，並由科研人員修正並確定終稿。

        數據分析

        研究設計納入7000名患者，從而有力的保證有90%的可能性檢測出兩組在預測的15%的基礎死亡率上存在3%的絕對死亡率差異。數據從科研數據庫輸出，使用SPSS軟件(11.5版本)分析。所有數據分析均以意向治療為基礎進行。在數據有缺失的地方，我們報告了可用觀察數目，對丟失的數據不作任何臆測。

        據比例采用卡方檢驗或fisher精確檢驗進行比較，連續變量分析采用非配對t檢驗進行比較。兩組事件發生率的比較結果以相對風險的95%置信區間來描述。存活時間的比較采用對數秩檢驗來進行，並以未進行基線協變量調整的Kaplan–Meier曲線來描述。使用共同相對風險測試來評估亞組之間治療效果的異質性。

        結果

        研究對象

        共納入7000例患者隨機分成兩個治療組(白蛋白組3499人，生理鹽水組3501人)。其中有3例患者在28天內被錯誤重複隨機分組;他們在首次隨機分配後均記錄了28天的數據，並被用於首次分配的數據分析係統。因此，研究對象共6997人，白蛋白組3497人、生理鹽水組3500人。大部分患者是入組後延遲獲得知情同意後的(共6628人「占94.7%」，其中白蛋白組3312人「占該組的94.7%」、生理鹽水組3316人「占該組的94.7%」)。延遲知情同意的患者中2713人(38.8%)由患者自己簽署，其餘患者知情同意是由決策代理人(親屬、法定代理人或者倫理委員會)代其簽署。事先獲得知情同意的患者中，由患者本人簽署的共45例(0.6%)、決策代理人簽署的335例(4.8%)。

        從基線特征來看，兩組之間唯一顯著的統計學差異是白蛋白組具有較高的平均CVP(9.0±4.7mmHg，VS. 生理鹽水組的8.6±4.6 mmHg;P=0.03)。全部6997位患者的基線特征彙總於表1，其研究過程總結在附錄的數據S1中。

        除了197例(2.8%)患者之外，其餘患者都接受了研究專用液體治療，除外的197例患者當中，白蛋白組有90例和生理鹽水組有107位。除了指定的研究專用液體，其他複蘇液體在白蛋白組有309位(8.8%)患者使用、在生理鹽水組有375位(10.7%)患者使用。使用非研究專用液體的最常見原因是失誤(白蛋白組189例[5.4%]，生理鹽水組190例[5.4%])。臨床醫師的個人偏好導致白蛋白組有68例(1.9%)患者、生理鹽水組有103例(2.9%)患者使用了非研究專用液體。到試驗完成時，隨機分組後有67例(1.0%)患者28天關鍵數據無法獲得，其中白蛋白組26例、生理鹽水組41例。在這67例患者中，有56例的關鍵數據缺失，原因是患者本人或其法定代理人隱瞞或撤回使用的準許。

        液體管理和治療效果

        在研究的前三天，白蛋白組患者接受輸注的研究專用液體顯著少於生理鹽水組的患者，結果是前三天生理鹽水組有更為顯著的液體淨正平衡(表2)。前四天白蛋白組所接受的白蛋白量和生理鹽水量之比分別為：第一天1:1.3、第二天1:1.6、第三天1：1.3、第四天1:1.2。前四天使用白蛋白和生理鹽水總量的比例為1:1.4。兩組的患者在前四天所接受的非研究專用液體量幾乎相同，隻是在第一天和第二天，白蛋白組患者較生理鹽水組患者接受輸注了更多的紅細胞;平均多輸注71.0ml的紅細胞。在第2天，生理鹽水組比白蛋白組接受了更多的非研究專用液體(表2)。4天後，兩組之間在研究專用液體輸注量上就不再有差異。入組4天後，兩組患者的平均動脈壓也不再有明顯差異。在第1天結束時白蛋白組患者的心率較生理鹽水組低。在前四天內的任何時間點白蛋白組的CVP都明顯比生理鹽水組高，在整個研究過程中血漿白蛋白濃度也比生理鹽水組更高(表2)。

        結果

        在隨機分組後的28天裏，3473例白蛋白組的患者中有726例(20.9%)死亡，3460例生理鹽水組的患者中有729例(21.1%)死亡。白蛋白組與生理鹽水組相比，死亡率的絕對差異為-0.2%(95%可信區間，-2.1～+1.8%)。分配到白蛋白組和生理鹽水組患者的相對死亡風險為0.99(95%可信區間，0.91～1.09;P=0.87)。到第28天，白蛋白組中有111例(3.2%)患者、生理鹽水組中有87例(2.5%)患者仍住在ICU(相對風險，1.27;P=0.09);兩組分別有793位(22.8%)和848(24.5%)仍在住院(相對風險，0.93;95%可信區間，0.86～1.01;P=0.10)(表3)。兩組之間在存活時間上沒有顯著差異(圖1)。

        根據SOFA評分表，兩組中存在新發單器官或多器官功能衰竭的患者數量相似(P=0.85，使用Fisher精確檢驗)(表3)。在28天的研究期間，平均ICU住院天數分別為：白蛋白組6.5±6.6天，生理鹽水組6.2±6.2天(P=0.44)。兩組的平均住院天數分別為15.3±9.6天和15.6±9.6天(P=0.30)。兩組之間機械通氣天數和腎髒替代治療時間相似(表3)。

        亞組分析

        在28天研究期內，創傷患者在白蛋白組和生理鹽水組的相對死亡風險之比為1.36;無創傷患者對應的死亡風險之比為0.96(P=0.04，通過共同相對風險檢測)。這種相對死亡風險差異源於隨機分配到白蛋白組的創傷患者且合並腦損傷患者的死亡數量比生理鹽水組多：白蛋白組的241例此類患者中59例死亡(24.5%)，生理鹽水組的251例此類患者中38例死亡(15.1%)(相對風險，1.62;95%置信區間，1.12～2.34;P=0.009)。有創傷但不伴有腦損傷的患者，兩組之間死亡率沒有差異：白蛋白組22例(6.2%)，生理鹽水組21例(6.2%)，(相對風險，1.00;95%置信區間，0.56～1.79;P=1.00)。在所有創傷患者中(白蛋白組596例，生理鹽水組590例)，白蛋白組有81例死亡(13.6%)、生理鹽水組有59例(10.0%)(相對風險，1.36;95%置信區間，0.99～1.86;P=0.06)(圖2和表3)。

        在嚴重膿毒症亞組分析中，28天研究期限內隨機分配到白蛋白組和生理鹽水組患者的相對死亡風險係數為0.87，而非嚴重膿毒症患者的相對死亡風險係數為1.05(P=0.06，共同風險檢測)。分配到白蛋白組的603例嚴重膿毒症患者中，185例(30.7%)死亡;生理鹽水組的615例嚴重膿毒症患者死亡217例(35.3%)(相對風險為0.87;95%置信區間，0.74～1.02;P=0.09)(表3)。急性呼吸窘迫綜合症(ARDS)患者亞組分析中，白蛋白組和生理鹽水組患者的相對死亡風險係數為0.93;不存在ARDS的患者此係數為1.00(P=0.74，共同風險檢測)。

        討論

        在這個隨機試驗中，我們發現用4%白蛋白或生理鹽水作為血管內容量複蘇液體時，各類入住ICU的病人在28天研究期內不論死因如何，死亡率相同。機械通氣天數、腎髒替代治療時間以及死亡時間段(死亡的患者)也相同。兩組中新發單器官或多器官功能衰竭的比例也類似。我們的結論不支持Cochrane Injuries Group Albumin Reviewers的meta分析所提示的“在重症患者白蛋白的使用與死亡率升高有關”這一結論。

        我們的研究設置為雙盲、隨機試驗。白蛋白和生理鹽水是不同的血管內擴容液體，但是在此之前，它們的相對擴容潛能並沒有在足夠有力的雙盲試驗中被驗證。在我們的試驗中，白蛋白組患者接受的總液體量較生理鹽水組少。在前四天，白蛋白與生理鹽水用量的比例大約是1:1.4。然而，兩組間的平均動脈壓沒有明顯差異，CVP和心率的差異也很小。因此我們相信兩種液體有相似和可接受的複蘇終點。

        我們的研究是一項大規模、務實的研究，這些患者都同時在接受著很多項治療。我們沒有收集ICU所有的治療幹預資料。但是，隨機分組根據參與機構進行了分層，因此每個機構治療了同樣數量的生理鹽水或白蛋白組患者數量。因此，我們不認為不同機構進行幹預措施的差異對結果產生影響。

        分配到白蛋白組的患者在試驗前兩天接受了明顯較大量的紅細胞輸注。這個差異的原因仍值得思考，但可能與輸注白蛋白比生理鹽水對血液稀釋作用更強或輸注白蛋白後短暫的凝血功能異常導致血液丟失增加有關。在Hébert及其同事對重症患者輸血的一項研究中，寬鬆的輸血策略導致紅細胞輸注量增加3.0單位。此方案與住院死亡率增加5.9%有關。在我們研究的前4天，白蛋白組的紅細胞輸注量平均每個病人增加71.0ml(小於1/4單位紅細胞)。因此，我們認為如此少量的輸血量的增加不影響結果。

        鑒於我們的研究沒有足夠的力量來檢測預先設定的亞組中死亡率方麵微小但又重要的差異，所得結論隻提供有限的證據證明這些亞組中治療效果的不同。存在外傷的患者與非創傷患者相比，使用生理鹽水複蘇可能使前者獲益更多，這個發現與Choi等人所做的meta分析結論一致，他們的結論是對外傷患者使用膠體液複蘇會增加死亡率。然而在我們的研究中，外傷與非外傷患者相比較時，相對死亡風險的增加是由於外傷伴隨腦損傷患者死亡數量的小幅度增加，但是Choi等人的分析中沒有包括對腦損傷患者的研究。

        在我們的研究中，對於外傷伴隨腦損傷的患者使用白蛋白和生理鹽水複蘇組的死亡率差異應當謹慎闡釋。外傷性腦損傷患者僅占總研究人數的7%，在白蛋白組此類患者的死亡人數竟為21例。在大規模研究中，這樣的亞組差異常常會隨機出現。此外，以超過28天為時間段的任何原因死亡率不是用於評估腦損傷患者治療效果的最佳預後指標。推薦意見認為評價腦損傷患者死亡率和神經功能狀態至少要在損傷6個月以後。與我們在創傷患者中的發現相比，有無嚴重膿毒症患者的相對死亡風險係數僅提供了有限的證據表明白蛋白治療嚴重膿毒症效果更好。需要注意的是，這種亞組的差異常常隨機出現，隻有經過特殊設計和合適有力的研究能確定這種治療效果的真實性。

        總之，我們的研究證實， 在ICU各種患者的液體複蘇時，白蛋白(4%)和生理鹽水的臨床效果相當。對於更特異的重症患者人群，白蛋白或生理鹽水是否有益尚需進一步研究。鑒於現有的知識水平，影響重症患者複蘇液體選擇的因素包括臨床醫師的個人偏好、治療的耐受性、安全性以及費用。