阿茲海默病患者組織中的 Tau 纖維結構獲得解析

        澱粉樣蛋白沉積 (amyloid plaque) 和神經纖維纏結 (neurofibrillary tangle)是阿茲海默病 (Alzheimer's Disease，AD) 患者大腦組織中的重要病理特征。Tau 蛋白是構成神經纖維纏結的主要成份。對 Tau 纏結研究的一個重要障礙是患者組織中 Tau 纏結的結構一直沒有得到解析。近日在《自然》雜誌上發表的研究中，英國研究人員運用冷凍電鏡(cryo-electron microscopy)技術成功以 3.4~3.5Å的分辨率對 AD 患者大腦組織中 Tau 纖維的結構進行解析並且建立起蛋白原子結構模型。這一研究進展不但會促進對 AD 的研究，而且會幫助其它在大腦組織中出現 Tau 纏結的神經退行性疾病的研究。

膠質細胞功能異常可能是導致精神分裂症的原因

        精神分裂症 (schizophrenia) 影響全球約 2100 萬人的生活，但是它的病因並不明確。過去對精神分裂症病因的研究大多注重於對大腦中神經元功能的研究。最近在《細胞》雜誌上發表的研究提出了一個新的觀點，那就是精神分裂症產生的原因是由於大腦中的膠質細胞功能失常。研究人員將從精神分裂症患者和對照誌願者身上獲得的誘導多能幹細胞 (induced pluripotent stem cells) 分化成膠質祖細胞 (glial progenitor cells)，然後將它們注射到小鼠大腦中建立起一種人-小鼠嵌合模型。他們發現，從精神分裂症患者身上產生的膠質祖細胞在細胞遷移和分化上都出現失常，導致小鼠大腦中星形膠質細胞(astrocyte) 形態異常和髓鞘形成減少(hypomyelination)。這些小鼠同時表現出與精神分裂症類似的行為特征。這項研究為治療精神分裂症開辟了一個新的方向。

阿茲海默病和帕金森病病理之間的聯係

        日前在《Science Signaling》雜誌上發表的研究中，新加坡的研究人員發現導致帕金森病的 LRRK2 基因突變之所以會引發神經細胞毒性，是因為它會促進澱粉樣前體蛋白 (amyloid precursor protein，APP)的分解。APP 蛋白被 beta- 分泌酶(beta-secretase) 酶切產生澱粉樣蛋白 (amyloid) 被很多人認為是 AD 的病因。而 APP 蛋白的細胞內蛋白域 (APP intracellular domain，AICD) 可以轉移到細胞核中並且起到調節基因轉錄的作用。研究人員發現 LRRK2 基因編碼的 LRRK2 蛋白激酶能夠與 APP 蛋白相結合並且對位於細胞內蛋白域的 Thr668 進行磷酸化。Thr668 的磷酸化會促進 AICD 的產生，增強它調節基因轉錄的功能並且導致多巴胺神經元的死亡。這項研究意味著帕金森病和阿茲海默病的病理機製之間可能有意想不到的聯係。

小膠質細胞對阿茲海默病的影響

        日前在《Nature Genetics》發表的研究中，研究人員通過比較數十萬名阿茲海默病患者和健康誌願者的基因序列，發現在 PLCG2、ABI3、和 TERM2 基因上的罕見基因突變與阿茲海默症患病風險相關。這項研究不但發現了與阿茲海默症風險相關的新基因，而且構建了一個對阿茲海默患病風險有重要影響的基因網絡。網絡中的很多基因在小膠質細胞 (microglia) 中高度表達，意味著小膠質細胞媒介的免疫功能可能在阿茲海默病的發病機製中有重要的作用。

運動神經元疾病和老年癡呆症的新機製

        短串聯重複序列 (short tandem repeats，STR) 是以 2～6 個核苷酸為單元重複排列形成的片段，它們在哺乳動物的基因組中非常常見。在 9 號染色體開放閱讀框 72(chromosome 9 open reading frame 72，C9orf72)基因非編碼區的 GGGGCC 六核苷酸 STR 的重複擴增是導致肌萎縮性側索硬化 (amyotrophic lateral sclerosis，ALS) 和額顳葉癡呆 (frontotemporal dementia) 最常見的遺傳因素。但是科學家們並不了解 C9orf72 基因中六核苷酸 STR 擴增的致病原因。

        近日在《Nature Neuroscience》雜誌上發表的一項研究中，英國謝菲爾德大學 (University of Sheffield) 的研究人員發現 C9orf72 基因中六核苷酸 STR 擴增會促進 DNA-RNA 雜合體 (R-loops) 的形成。這會導致 DNA 更容易出現雙鏈斷裂 (double strand breaks) 的 DNA 損傷。神經元中 R -loops 的積累會引起 DNA 損傷增加和細胞死亡，從而導致神經退行性疾病的產生。通常細胞發現 DNA 受損時會激活稱為 ATM 的信號通路來修複 DNA 損傷。但是 C9orf72 基因片段擴增的另一個後果是導致 ATM 信號通路失常，因此細胞無法正常修複 DNA 損傷。

        這項研究意味著靶向 R -loop 的動態平衡和 DNA 修複機製可能成為治療 C9orf72 導致的神經退行性疾病的新策略。

        參考資料：

        [1] Cryo-EM structures of tau filaments from Alzheimer’s disease

        [2] Human iPSC Glial Mouse Chimeras Reveal Glial Contributions to Schizophrenia

        [3] Phosphorylation of amyloid precursor protein by mutant LRRK2 promotes AICD activity and neurotoxicity in Parkinson’s disease

        [4] Rare coding variants in PLCG2, ABI3, and TREM2implicate microglial-mediated innate immunity in Alzheimer's disease

        [5] C9orf72 expansion disrupts ATM-mediated chromosomal break repair