日前，加拿大麥克馬斯特大學 (McMaster University) 的研究人員運用 ShRNA 篩選技術發現一組調節肺癌腦轉移 (brain metastasis) 的調控基因。這項研究將有助於監控和預測肺癌腦轉移的產生，並且幫助研發阻止肺癌腦轉移的靶向療法。

        腦轉移是最常見的腦瘤形式，而且也是導致癌症患者死亡的主要原因。肺癌腦轉移是肺癌患者疾病進程中常見的嚴重病情，也是肺癌治療失敗的常見原因。非小細胞肺癌患者在病程中會有約 30%發生腦轉移。腦轉移產生的原因是由於腫瘤細胞脫離原發腫瘤，並且遷移到大腦產生次級腫瘤造成的。在這項研究中，麥克馬斯特大學的研究人員試圖找出是哪些基因引導肺癌腫瘤細胞離開肺部，進入血液循環係統，穿越血腦屏障並且在大腦形成腫瘤。

        他們從攜帶腦轉移瘤的非小細胞肺癌患者身上獲取了腦轉移瘤組織，並且通過特定細胞培養方法從中富集出一群攜帶癌症幹細胞(cancer stem cell)特征的腫瘤細胞。這群腫瘤細胞的分裂速度和遷移速度都高於具有浸潤性的膠質母細胞瘤(glioblastoma) 細胞係，研究人員稱它們為腦轉移啟動細胞(brain metastasis initiating cells, BMICs)。

        為了檢驗這些 BMIC 細胞生成腦轉移瘤的能力，研究人員將它們分別注射到小鼠的大腦、肺部和血液循環中。他們發現注射到大腦中的 BMIC 細胞隻需要 100 個細胞就能夠成功生成腦轉移瘤。注射進入血液循環的 BMIC 細胞會定向在腦組織中形成轉移瘤，而不會在肺部或心髒形成次級腫瘤。而注射進肺組織的 BMIC 細胞不但能夠在肺部形成腫瘤，還可以通過血循環係統遷移到大腦中形成轉移瘤。這表明這些 BMIC 細胞具備生成腦轉移瘤的能力。

        為了找出調控這些 BMIC 細胞增殖和遷移過程的重要基因，研究人員用 BMIC 細胞對一個包含 150 候選基因的 ShRNA 庫進行了篩選。在體外篩選實驗中，靶向 TWIST2 和 SPOCK1 基因的 ShRNA 能夠導致 BMIC 細胞遷移和增殖能力最為顯著的下降。當研究人員用 ShRNA 敲低 BMIC 細胞中的 TWIST2 或 SPOCK1 基因的表達水平，再將這些細胞注射到小鼠體內時，他們發現這些細胞在大腦中產生腦轉移瘤的能力顯著降低。這意味著 TWIST2 和 SPOCK1 基因對啟動腦轉移瘤的產生有重要作用。

        對 26 名非小細胞肺癌患者腫瘤組織的組織學分析發現，SPOCK1 和 TWIST2 蛋白隻表達在其中 12 名出現腦轉移瘤的患者的原發腫瘤中。這意味著 SPOCK1 和 TWIST2 蛋白的表達水平可以成為預測非小細胞肺癌患者腦轉移風險的指標。而且研究人員通過構建 SPOCK1 和 TWIST2 之間的蛋白相互作用網絡發現了一係列將 SPOCK1 與 TWIST2 聯係起來的基因。這些基因可能被用來預測患者的預後狀況或者成為未來療法的靶點。

        “如果你能夠發現這些導致腫瘤轉移的基因，那麼你就可以建立起一個預測模型並且進一步努力尋找阻斷這些基因的療法，”這項研究的第一作者，麥克馬斯特大學 Michael G. DeGroote 醫學院的生物化學博士生 Mohini Singh 女士說。

        參考資料：

        [1] New genes discovered regulating brain metastases in lung cancer

        [2] RNAi screen identifies essential regulators of human brain metastasis-initiating cells