自發性腦出血是致死率、致殘率最高的腦血管疾病，提高自發性腦出血的防治效果是目前臨床上最迫切需要解決的問題之一。本文簡述了自發性腦出血的定義及自然史，綜述自發性腦出血的病理損傷機製及目前治療現狀。提出豆紋動脈神經複合體的概念，以便係統整體地研究腦出血發生發展的機製，解決腦出血發生發展的關鍵科學問題，建立出血性腦卒中預防、診斷和治療體係，最終提高出血性腦卒中的整體防治水平，降低致死致殘率。

        自發性腦出血(sponteneoues intracerebral hemorrhage)，俗稱腦溢血，是指非外傷引起的成人腦部大、小動脈、靜脈和毛細血管自發性破裂所致腦實質內出血。自發性腦出血是腦卒中的亞型，具有發病凶險，病情變化快，致死致殘率高等特點，導致了沉重的社會經濟負擔，因此需要受到社會各界更多的關注。在美國、歐洲、澳大利亞等發達國家，腦出血的發病率約占腦卒中類型的10%~15%，而在中國，腦出血約占37.1%，部分地方甚至高達50%，因此，在中國，自發性腦出血的形勢較歐洲等發達國家更為嚴峻，繼續係統研究其發生發展機製並尋找有效預警標誌與防治策略迫在眉睫。最近一項薈萃(Meta)分析顯示，1980—2008年，腦出血的發病率呈上升趨勢，而死亡率卻未見明顯降低。迄今為止尚無有效的幹預措施及治療藥物。

        自發性腦出血的自然史

        自發性腦出血的流行病學

        2014年國家衛生和計劃生育委員會(《2014中國衛生統計年鑒》)數據顯示，腦血管病居中國農村居民死因順位第二位(死亡率為151.91/10萬人)，城市居民死因順位第三位(死亡率為125.98/10萬人)。腦血管疾病包括出血性腦卒中和缺血性腦出血，其中出血性腦卒中是致死和致殘率最高的腦血管病，約占腦血管疾病的37.1%。1990—2000年，腦出血入院率增加了18%，每年1月時的死亡率仍高達40%~50%，存活者中90.7%遺留有不同程度的神經功能障礙。

        自發性腦出血的危險因素

        腦出血的人群危險因素包括性別、年齡(大於60歲)和種族等。研究顯示：低收入國家腦出血的發病率約為高收入國家腦出血發病率的2倍，黃種人的發病率高於白種人。腦出血發生發展與個體遺傳因素也有密切關係，有研究發現，高血壓腦出血的發生具有家庭聚集趨勢，同卵雙胞胎發生高血壓腦出血的概率遠高於異卵雙胞胎。同時也已發現了一些與高血壓腦出血相關的遺傳物質，如：血管緊張素轉換酶基因內含子16的多態性，血凝係統基因(V 因子GI691A Leiden突變，Ⅶ因子的-323Ins 等位基因、Val34Leu基因、A亞基的Tyr204Phe和Pro564Leu基因突變，血小板活化因子乙酰水解酶基因外顯子9的錯義突變等)都與腦出血的發生密切相關。而載脂蛋白E∈2和E∈4等位基因、載脂蛋白G341A同位基因等脂代謝相關基因的改變是中國人高血壓腦出血的獨立危險因素，可分別使腦出血的發病風險增加64%和62%，等位基因ε2的存在與腦出血後血腫擴大密切相關。另外，同型半胱氨酸代謝相關基因和Cystatin C也是出血性腦卒中的危險因素，可分別使腦出血的發病風險增加94%和27%。上述研究找到了一些與中國人發生腦出血相關的環境因素和遺傳學指標，但這些仍不能對腦出血提供特異而高效的預警。除此之外，其他危險因素如高血壓、天氣變化、情緒激動、過度勞累、吸煙飲酒、精神刺激、進食控製不當等都有可能誘發腦出血，而血壓的劇烈波動更易導致腦出血。腦出血常發生於50~70歲，目前有年輕化的趨勢，男性略多，冬季易發，特別是在進入寒冷空間後的2~3 h。

        自發性腦出血的病因

        自發性腦出血分為原發性腦出血和繼發性腦出血。原發性腦出血多由高血壓所致，約占腦出血的70%，其次為澱粉樣血管病變。繼發性腦出血通常為顱腦腫瘤、動脈瘤、動靜脈畸形、海綿狀血管瘤、動靜脈瘺、煙霧病、血液病及凝血功能障礙、血管炎、出血性腦梗死、靜脈竇血栓、寄生蟲等所致。近年來，隨著抗凝、抗血小板聚集藥物在缺血性腦卒中、冠心病二級預防中的廣泛應用，抗栓相關的腦出血呈逐漸增加的趨勢，在美國約占腦出血的20%。原發性腦出血與繼發性腦出血有各自具體的不同病因，發生機製與治療方式各異，本文重點介紹原發性腦出血。

        自發性腦出血的部位

        腦出血的常見部位為基底節區(殼核、尾狀核、丘腦)，其次為腦葉、小腦和腦幹。高血壓腦出血的常見部位多為基底節區，而動脈硬化所致腦出血的常見部位多為腦葉。

        自發性腦出血的病理改變及損傷機製

        自發性腦出血發病的基本病理變化為血管破裂出血。而高血壓腦出血多為血管分叉處破裂出血所致，破裂血管的直徑多為50~700 μm，多為多部位破裂出血。研究表明，高血壓腦出血患者的豆紋動脈存在血管平滑肌凋亡是血管破裂的關鍵因素，提示平滑肌是血管強度和彈性的核心。近期研究發現，內皮細胞與平滑肌間存在相互高效交流的結構基礎-肌內皮聯接(myoendothelial junctions，MEJs)。可以認為，高血壓可能通過血流動力-內皮平滑肌細胞力學信號響應導致豆紋動脈損傷、血管壁變性和彈性喪失、血壓波動引發出血。而澱粉樣變所致的腦出血伴有Aβ澱粉樣蛋白的沉積和血管的退行性改變(微動脈瘤、纖維素樣壞死、慢性炎症的浸潤)，與載脂蛋白E異常有關，多導致老年人的散在性腦葉出血。

        腦出血後損傷機製分為原發性腦損傷和繼發性腦損傷。原發性腦損傷多為血管破裂，血腫進入腦實質所引起的物理性損傷。包括機械損傷、血腫擴大和腦疝。血腫的占位效應將引起顱內壓增高。顱內壓逐漸增加時將影響腦血流，引起腦缺血。當顱內壓增高超過臨界值時將導致腦疝。傳統的觀點認為高血壓性腦出血的病理過程是瞬間事件，隻在數分鍾內有活動性出血。研究結果顯示，腦出血是一個動態的過程，約1/3患者在發病數小時內血腫有擴大。美國國立神經病及卒中研究所的一份報告指出，血腫增大主要發生在發病後的數小時內, 其中起病0~3、3~6和6~24 h的腦出血患者血腫分別擴大81%、16%和7%，而24 h 後極少出現血腫擴大。

        繼發性腦損傷為血液成分進入腦實質後所引起的一係列病理改變。包括細胞凋亡、炎症、補體、壞死和紅細胞裂解及腦水腫形成。血液及其代謝產物的毒性作用是腦出血後繼發損傷的重要研究方向，目前主要集中在腦出血後血液及其代謝產物的直接毒性作用和繼發的過度免疫炎症反應兩方麵。血液代謝產物的神經毒性作用主要集中在鐵離子、血紅素、凝血酶及補體係統等。血液及其代謝產物的化學性損傷是高血壓腦出血後繼發損傷的重要原因，目前的大多數研究主要集中於以下4個部分：1)紅細胞裂解產物，紅細胞破裂後釋放血紅蛋白、血紅素、血紅素氧合酶-1(heme oxygenase-1，HO-1)等物質，形成遊離鐵離子，通過氧自由基和炎症反應導致組織損傷。在齧齒類動物腦出血模型上已驗證，通過去鐵敏等鐵螯合治療可以改善神經功能，說明血腫所產生的遊離鐵可造成神經損傷。2)凝血酶，在血腫形成過程中的首要反應即激活凝血機製並止血，凝血酶在其中起著至關重要的作用，但同時高濃度的凝血酶將對腦組織產生損傷，如造成血腦屏障的直接破壞引起血管源性水腫，激活小膠質細胞誘導免疫炎症反應，通過引起神經興奮毒性，通過凋亡、過度自噬、壞死及程序性壞死等引起神經細胞死亡。3)白蛋白，在血液進入腦實質內後，白蛋白溢出並蓄積，引起星形膠質細胞內乳酸、鈣離子堆積，引起膠質細胞膜上的AQP4水離子通道的改變，導致水腫。4)穀氨酸，引起神經元Ca2+的超載，導致神經元死亡。

        同時，腦出血後血液作為異物進入腦組織，必然激活炎症反應，其發生機製、作用及防治成為繼發性損傷機製研究的重點問題。較多研究發現，腦出血可明顯誘發炎症反應，例如小膠質細胞等炎性細胞激活，NF-κB活化，TNF-α、IL-1、IL-6 等致炎因子釋放，細胞間黏附分子表達，以及血腦屏障破壞，外周血單核巨噬細胞等炎症細胞向血腫周邊區聚集。適度的炎症反應對於腦出血後神經元保護及後期修複具有積極作用，但過度、失控的炎症反應加劇了繼發性腦損傷和神經功能缺損。既往研究多注重炎症反應的下遊，即大量的炎症因子和黏附分子等，而可能忽視了產生炎症反應的上遊的啟動環節，失控性炎症反應發生的關鍵機製尚不清楚。因此，研究腦出血後血液分解代謝產物(如鐵集聚)與腦出血激發的過度炎症反應等繼發損傷機製，可為原發性腦出血新治療藥物的轉化研究奠定基礎。

        目前，自發性腦出血的研究模式也和腦缺血傳統研究模式類似，多注重分子途徑的闡明，鮮有針對發生發展過程係統網絡的構建。所以，需要借助係統生物學的思路，結合高發部位丘腦基底節區的獨特解剖與功能特點，既要將自發性腦出血發生與發展統一起來，又要將“血管-血流-丘腦基底節區”作為整體，綜合考慮血流動力學、血腫應力、白質纖維束、神經核團(如下丘腦)、血液代謝產物等因素。在國家重點基礎研究發展計劃(973計劃)“出血性腦卒中發生發展機製及其防治的基礎研究”項目中，本課題組提出豆紋動脈神經複合體(lenticulostriate-artery neural complex，LNC)的概念，整體係統地研究自發性腦出血發生發展的係統網絡機製，它包含了豆紋動脈及其血流動力係統、神經核團丘腦-下丘腦係統和內囊白質纖維束係統(圖2)。以豆紋動脈神經複合體這一特定而又具有代表性的整體結構為模式，轉變思路，係統考慮血流動力學、血管損傷破裂、血腫應力損傷、白質纖維束、神經元核團(丘腦、下丘腦)、血液成分及其代謝產物、免疫炎症反應等綜合因素在腦出血發生發展中的作用和機製，不僅可以探尋自發性腦出血發生的危險因素，建立預警體係，而且可為臨床診治提供新思路。

        圖2 豆紋動脈神經複合體解剖結構示意

        自發性腦出血的診治

        結合患者發病時的症狀及首次頭顱影像學(CT/CTA/MRI)檢查，既往病史等即可明確腦出血診斷。目前，腦出血的治療方法主要有外科手術和內科保守治療。對於出血量小於30 mL的幕上出血、出血量小於10mL的幕下出血，一般采用內科保守治療，定期或根據患者的症狀變化複查頭顱CT。腦出血的保守治療包括：控製血壓血糖、降低顱內壓，控製腦水腫、呼吸道管理、維持水電解質平衡、預防消化道出血及深靜脈血栓形成、抗癲癇治療及營養支持治療等多方麵內容。對於病情進行性惡化的腦出血患者行血腫清除術可以挽救患者的生命(2015年美國心髒協會(AHA)聯合美國卒中協會(ASA)發布的指南推薦)。但是對於幕上出血量大於30 mL、無明顯顱內高壓症狀患者，手術治療在腦出血的價值目前仍有爭論。外科手術具有快速清除血腫、緩解顱高壓、解除機械壓迫，並盡可能減少由血腫所致的繼發性腦損傷的優勢，對於血腫位於以基底節區為代表的深部血腫，國內臨床常規采用手術治療。但是國外研究認為，對於中小量血腫且無明顯顱高壓的患者，外科手術的價值還有待多中心隨機對照實驗(RCT)研究進一步明確。

        目前針對腦出血已完成的前瞻性多中心臨床研究包括INTERACT、STICH、MISTIE、CLEAR 等。INTERACT 研究包括INTERACT 1 和INTERACT 2 研究，兩項研究結果證實：早期強化降壓治療是安全的，存活的患者功能恢複略好於常規治療組，而且具有減少死亡和嚴重殘疾的趨勢。最近發表的針對腦室出血進行重組人組織型纖溶酶原激活物(rt-PA)治療的腦室內纖溶治療研究(CLEAR)失敗了，因此rt-PA治療腦室出血的安全性及有效性尚不清楚。而針對幕上血腫手術清除的STICH研究(STICH I和STICH II)以也失敗告終，但值得注意的是，在STICH II研究中，在最初隨機分配到保守治療的患者中，由於病情加重有21%的患者最終采取了手術治療。因此在2015年的AHA/ASA自發性腦出血指南中推薦：病情進行性惡化的腦出血患者可手術治療以挽救患者的生命。

        外科專家、中國工程院院士黃誌強曾經說過：“時代在改變，偉大的手術切口瘢痕標誌著偉大的外科醫生的時代已經過去，而以人為本的微創外科思潮從根本上改變外科學思維”。腦出血微創手術聯合rt-PA(recombinant tissue plasminogen activator)血腫清除(MISTIE)係列研究中證實，微創手術聯合rt-PA清除血腫是安全的，可以顯著減輕血腫周圍的腦水腫，但關於其有效性研究(MISTIE III)正在患者招募中，中國人民解放軍第三軍醫大學西南醫院神經外科是該研究在中國的分中心之一。此外，結合微創外科理念和神經內鏡技術，神經外科開展的神經內鏡下經腦溝白質纖維束旁入路血腫清除術，不僅能清除血腫，還可清楚觀察並止血，盡可能保護纖維束，既可保留微骨窗開顱的優點，達到妥善止血的目的，又能將手術相關性損傷降到最小，促進神經功能恢複，目前也在進行相關的臨床注冊研究。

        治療自發性腦出血的展望

        在過去的20年中，許多關於腦出血的基礎研究和臨床(前)研究相繼發表，揭示了腦出血的自然病史，闡明了腦出血後的損傷機製，提供了新的治療靶點和外科幹預措施。但是這些結果中僅有部分用於臨床，而且腦出血的死殘率並沒有顯著改變。因此未來需要更加深入地探討腦出血的發病機理和危險因素，促進基礎研究的臨床轉化，研發新的診療方法和防治措施。當然，限於篇幅，腦出血的發生發展新近提示單尚待進一步確認的新機製，一些新的治療方法如幹細胞、腦網絡等未納入討論。

        未來以豆紋動脈神經複合體為整體的研究模式，將是中國在腦出血領域有可能實現突破性進展的方向，可以著重從以下幾方麵研究：1)研究中國人丘腦基底節區腦出血獨特的遺傳與環境危險因素及其相互作用，建立預警分子體係與高血壓易患腦出血的預測模型;2)高血壓狀態下血流動力-血管偶聯損傷機製在豆紋動脈破裂腦出血發生中的作用及特異影像學預警征像;3)血腫應力對豆紋動脈神經複合體神經結構與功能的影響及其機製研究，為臨床治療方案、時機選擇及預後判斷提供依據;4)血液及其代謝產物直接毒性作用和危險相關分子模式激活的過度炎症反應致豆紋動脈神經複合體損傷的機製研究。以“豆紋動脈神經複合體”為整體，解決腦出血發生發展的關鍵科學問題，建立出血性腦卒中預防、診斷和治療體係，最終提高出血性腦卒中的整體防治水平，降低致死致殘率。

        作者簡介：胡榮，中國人民解放軍第三軍醫大學西南醫院神經外科，副主任醫師，研究方向為神經損傷與修複;馮華(通信作者)，中國人民解放軍第三軍醫大學西南醫院神經外科，主任醫師，研究方向為出血性腦卒中基礎與臨床。