HER-2陽性乳腺癌是一類侵襲性強、惡性度高的乳腺癌亞型，在曲妥珠單抗出現前，HER-2陽性乳腺癌可謂與三陰性乳腺癌“並駕齊驅”，預後非常差，但隨著抗HER-2治療的問世，其療效得到極大改善。那麼這是否意味著HER2陽性乳腺癌治愈指日可待呢?

10月20日，在第十二屆上海國際乳腺癌論壇的專題報告中，北京大學人民醫院王殊教授、複旦大學附屬腫瘤醫院餘科達教授分別作為正方及反方對此展開了一場激烈的“唇槍舌戰”。

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完全的治愈，絕非鏡中花水中月!

■ 過去：近70%的HER2陽性乳腺癌患者走向治愈

回顧HER2陽性乳腺癌治療的過去，王殊教授指出，在乳腺癌治療曆史中，從來沒有一個分子像HER2一樣引人注目。雖然它非常凶險的給乳腺癌患者帶來更差的預後和更快的進展，但抗HER2治療很快就改變了這一切。

HER2陽性乳腺癌患者用曲妥珠單抗治療可以得到很好的預後改善，MD安德森相關數據顯示，HER2陽性乳腺癌患者接受抗HER2治療的預後與HER2陰性乳腺癌患者基本持平。

此外，第八版AJCC首次提出預後分期理念(要求在美國對患者采用預後分期登記報告，缺少分期所需生物標誌物報告為無法分期;預後分期信息包括腫瘤組織學分級，HER2、ER、PR狀態，多基因檢測複發風險評分)，且沒有將HER2陽性作為預後更差的指標。可見醫學界對靶向治療的信心十足。

■ 現在：HER2陽性乳腺癌生存獲益不斷增加

WHO對癌症治愈的定義為治療後10年無病生存，那麼現有數據中是否已有相當的病人達到了10年無病生存呢?

較早期的HERA、N9831/B-31、BCIRG 006等試驗就得出了類似的結論——曲妥珠單抗1年輔助治療可顯著改善HER2陽性早期乳腺癌生存，近70%的患者達到了10年的DFS。

隨著臨床各學科的快速發展，以及女性病人自我關注度提高和篩查逐漸普及，目前乳腺癌小腫瘤占比增多，HER2陽性乳腺癌患者有了更多治愈的機會。APT研究中針對T<3cmN0的Ⅱ期乳腺癌患者，采用紫杉醇聯合曲妥珠單抗1年方案，結果發現3年DFS為98.5%、5年DFS為96.3%、7年DFS為93.3%，數據非常穩定，讓大家特別期待10年DFS依然在90%以上。

而台灣的一項回顧性研究同樣顯示，HER2陽性T1乳腺癌患者10年RFS達92.9%。這意味著現在有更多的病人在早期階段接受抗HER2的治療，並且達到治愈的水平。

此外，雙靶治療也有了非常輝煌的成就，已經從新輔助治療轉戰到輔助治療的戰場上。APHINTY研究和ExteNET研究用曲妥珠單抗做對照組的3年DFS分別為92.3%和91.0%，可見綜合治療水平提高之後，即使同樣的治療方案，患者的DFS數據也呈現了延長的趨勢。

■未來：一定有更多HER2陽性乳腺癌患者得到治愈

盡管抗HER2治療改變了HER2陽性乳腺癌的自然病程，但還是有部分患者將出現複發和死亡，這是最值得臨床醫生思考的問題——這部分病人到底是抗HER2治療無效，還是有其他原因?

王殊教授認為，我們已經抓住了非常關鍵的靶點，未來需要更加精細的界定HER2陽性的定義，更加重視同一個體的腫瘤異質性，並且努力探索非抗HER2藥物的組合和時序。爭取得到更精準的數據，推動並指導技術變革和藥物更新，盡快盡早的得到療效判定。

這些絕不是鏡中花水中月，就像曲妥珠單抗首次被批準時，很少有人相信它會對HER2陽性乳腺癌帶來巨大的改善。但是在21世紀的今天，我們在某些特定界定的HER2陽性乳腺癌病人可以達到90%十年DFS的時候，為什麼不相信它可以讓更多的病人走向治愈呢?

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前途是光明的，但道路是曲折的!

回溯HER2陽性乳腺癌的治療變遷，從最早期的手術+化療改良，ER陽性內分泌治療，到曲妥珠單抗異軍突起後，一改整體治療格局，確實有了長足的進步，但尚不能用指日可待形容，而是長路漫漫的狀況。因為在曲妥珠單抗後，很多新藥都無法與之相媲美。

HER2陽性乳腺癌患者接受手術和化療(蒽環)的RFS為50%，蒽環聯合紫杉之後DFS可進一步提高5%。ER陽性患者應用TAM後DFS可提高13%，在TAM基礎上AI可再提高4%，可見傳統的手術、化療及內分泌治療獲益十分有限，而且HER2陽性乳腺癌患者往往會存在更強的內分泌抵抗。

靶向治療方麵，目前進入輔助臨床試驗的有曲妥珠單抗(HER2)、帕妥珠單抗(HER2/3)、拉帕替尼(HER1/2)和來那替尼(pan-HER)，但處於中心地位的依然是曲妥珠單抗。在HERA、N9831/B-31、BCIRG 006等試驗不約而同的證明了曲妥珠單抗可增加HER2陽性乳腺癌患者7%-11%的生存獲益，但其他藥物的療效則不容樂觀。

ALTTO研究發現，曲妥珠單抗基礎上應用拉帕替尼的4年DFS增加2%，但P無統計學意義;ExteNET研究在手術和曲妥珠單抗結束之後應用來那替尼，結果發現2年iDFS增加2.3%(P=0.009);最新的APHINITY研究試圖在曲妥珠單抗基礎上應用帕妥珠單抗，其4年iDFS獲益增加1.7%(P=0.045)。這與曲妥珠單抗的7%-11%相差甚遠。

■ 治愈這個高標準，大部分患者難以達到

前文已經提到，WHO對癌症治愈的定義是治療後10年無病生存，並且采用10%的複發死亡率作為可接受，也就是10年DFS在90%以上被認為可治愈。但大多數HER2陽性乳腺癌都不能達到這個標準。

例如APHINITY研究中“地表最強”的雙靶方案(化療+曲妥珠單抗+帕妥珠單抗)4年iDFS為90.6-92.3%，10年的數據恐怕很難維持90%以上。針對早期小腫瘤患者的APT研究，雖然前幾年的DFS數據非常漂亮(3年98.5%、5年96.3%、7年93.3%)，但以此類推，等到10年的時候也是90%左右，這意味我們隻有在特別高度篩選的患者中才可能達到10年DFS90%左右的水平，而大多數患者並沒有這樣的機會。

因此，我們雖然堅定地走在HER2陽性乳腺癌治愈之路上，但前途是光明的，道路是曲折的!