《腫瘤瞭望》：抗HER2藥物麵市後，使HER2陽性乳腺癌患者獲益良多。但臨床中也有部分HER2陽性乳腺癌患者可產生耐藥性。請您結合目前國內外主要研究進展，介紹抗HER2治療耐藥機製主要有哪些?

        馬力教授：約有20% 的乳腺癌患者存在人類表皮生長因子受體2(HER2)過表達，伴有HER2 擴增和蛋白過度表達的患者其腫瘤更易複發轉移，預後較差。全球批準的第一個針對HER2 過表達乳腺癌的人源化單克隆抗體曲妥珠單抗，可與ErbB2 細胞外結構域相結合從而發揮抑製腫瘤細胞的治療作用。但臨床中仍有一部分患者對抗HER2治療不敏感，或由敏感逐漸轉為耐藥。目前關於抗HER2治療耐藥機製的研究主要集中在以下幾方麵。

        第一方麵是HER2受體分子結構變化引起的耐藥機製。HER2受體分子結構變化首先可導致其失去原有正常分子結構;繼而使曲妥珠單抗等靶向藥物與HER-2受體的有效結合受阻。例如p95Her2過表達及熱休克蛋白HSP90的存在，形成空間位阻效應，可分別從胞外和胞內穩定HER2分子結構，並封閉HER2蛋白與藥物的結合區域，從而使得藥物與HER-2受體的有效結合受阻。其次，HER2受體數量減少或活性下降，可使癌細胞下調對靶向藥物的敏感性。

        第二方麵的研究是PI3K/AKT 信號通路的改變。首先，乳腺癌患者可存在PIK3CA突變，導致PI3激酶活化。通常在原發耐藥中發揮作用。PIK3CA突變在HER2過表達乳腺癌中的發生率為13%~31%。其次，由於PTEN功能的缺失，也可引起PI3K/Akt信號通路持續傳導。PTEN功能缺失在抗HER2治療原發耐藥中也發揮重要作用，而在繼發耐藥中的作用尚未明確。HER2過表達乳腺癌患者PTEN功能缺失的幾率為22%~47%。

        第三方麵研究主要為HER家族 對下遊信號通路的影響。HER2 蛋白與 HER 家族其他成員形成異源二聚體活化下遊信號通路。HER 家族成員包括HER1~4，它們之間可以形成同源或異源二聚體。雖然曲妥珠單抗可以抑製HER2二聚體的形成，但HER2陽性乳腺癌細胞往往同時共表達其他HER家族受體。HER家族受體同樣可以形成二聚體化從而激活下遊信號通路，並不能受限於抗HER2藥物治療。

        第四方麵研究為免疫機製的參與。如 IL- 6 大量分泌導致STAT3 信號異常活化。STAT3 活化可促進黏蛋白 4(mucin 4， MUC4)表達。MUC4 與 HER2 相互作用產生的位阻效應可能幹擾曲妥珠單抗與HER2結合。

        《腫瘤瞭望》：您在介紹抗HER2治療耐藥機製中也提及原發和繼發性耐藥，在臨床實踐中應如何判定抗HER2治療發生耐藥?

        馬力教授：目前抗HER2治療耐藥的概念多和曲妥珠單抗治療有關。曲妥珠單抗原發與繼發耐藥尚無統一、明確的定義。根據The Oncologist上的文獻報道，原發耐藥係指曲妥珠單抗一線治療轉移性乳腺癌後3個月內或在治療8-12周進行首次影像學評估時進展;或者曲妥珠單抗輔助治療後12個月內診斷有新的複發事件。繼發耐藥係指含曲妥珠單抗方案首次影像學評估時初始獲得疾病緩解或穩定，但二線或後線治療後疾病進展。具體臨床實踐中應結合患者個體情況和治療史來判斷耐藥情況。

        《腫瘤瞭望》：對於曲妥珠單抗等抗HER2治療耐藥後需如何調整治療策略?

        馬力教授：盡管曲妥珠單抗耐藥後的治療思路有多種，並且在小範圍內有爭議，但持續抗HER2治療仍是基本共識。臨床常用思路有兩種： 一是如果既往治療有效，因為毒性或經濟原因停藥，則優先考慮繼續使用曲妥珠單抗，換用其它化療藥。 二是如果在曲妥珠單抗治療中進展，則優先考慮更換靶向藥物。

        具體來說，如果患者在新輔助或輔助治療階段接受過曲妥珠單抗治療，推薦對於停用曲妥珠單抗小於12個月的患者選用二線抗HER-2治療;對於停用曲妥珠單抗大於12個月的患者選用一線抗HER-2治療。而對於經過以曲妥珠單抗為基礎的治療，之後進展的晚期患者，常采用的臨床策略包括：拉帕替尼聯合卡培他濱，曲妥珠單抗聯合卡培他濱或其他化療藥物，曲妥珠單抗聯合拉帕替尼等。

        總體而言，由於帕妥珠單抗和TDM1可及性有限，應鼓勵患者進入臨床研究，以取得最佳生存獲益。基於曲妥珠單抗耐藥機製以及耐藥時間的差異，需要考慮適合患者的治療策略，從而更好的延長患者生存期和提高患者生活質量。