為了可以保乳,很多早期乳腺癌女性接受新輔助化療。的確,新輔助化療比輔助化療可以提供更多保乳手術機會,但是,12月11日在線發表於《LANCET ONCOLOGY》上的一項研究顯示,在降低乳腺癌死亡率上,新輔助化療並未顯示出優於術後輔助化療的優勢,而且還會增加局部複發風險,而該風險可至少持續10年。
為了可以保乳,很多早期乳腺癌女性接受新輔助化療。的確,新輔助化療比輔助化療可以提供更多保乳手術機會,但是,12月11日在線發表於《LANCET ONCOLOGY》上的一項研究顯示,在降低乳腺癌死亡率上,新輔助化療並未顯示出優於術後輔助化療的優勢,而且還會增加局部複發風險,而該風險可至少持續10年。
背景和目的:1970年引入的新輔助化療(NACT),即乳腺癌手術前進行化療,旨在對局部晚期癌症(不可手術)進行降期,並使其可以手術。NACT隨後擴展至可手術的(早期)乳腺癌,其主要目的為允許進行保乳手術,現在已被廣泛應用,尤其是對於腫瘤較大的患者。此外,NACT在一定程度上比術後延期化療更可能根除微轉移疾病。
一些隨機試驗已經比較了NACT和術後給予的相同化療方案,然而這些試驗的結論是複雜的。某些試驗表明,一些對NACT產生良好應答的患者並未接受手術,也正因如此,造成了這些良好應答者較高的局部複發率。這對比較NACT和輔助化療的療效造成了混雜。另一個混雜為,由於分析術後腫瘤特征對結局的影響會受到疾病降期的大幅偏倚,因此需要使用隨機分組前的數據。為了解決上述問題,研究者進行了一項患者水平的Meta分析,直接比較了NACT方案和術後開始的相同化療方案。
方法:研究者對所有比較早期乳腺癌患者進行NACT和術後相同化療方案(即標準輔助化療)的10項隨機試驗數據進行了彙總。數據信息包括,隨機分組前的腫瘤特征、臨床腫瘤應答、手術、複發和死亡率。首要結局為腫瘤應答、手術程度、局部和遠處複發、乳腺癌死亡、總死亡率。使用標準回歸(旨在調查應答和保乳手術率)和對數秩方法(旨在調查複發和死亡率)進行意願治療分析。
結果:
基線特征:
10項隨機試驗中,共有4756例患者的個體患者數據可用。中位隨訪9年(IQR,5~14),2013年末次隨訪。共發生1604例死亡,包括248例(15%)無複發死亡。3838例(81%)患者的化療方案包括蒽環類藥物。4項試驗(918例)的NACT使用MMM方案(米托蒽醌、甲氨蝶呤、絲裂黴素C)或CMF方案(環磷酰胺、甲氨蝶呤、氟尿嘧啶),無患者接受曲妥珠單抗。NACT組比輔助化療組進行放療的患者多。
局部複發:
各試驗顯示,與輔助化療相比,NACT與顯著性高的腫瘤應答率相關,中等程度增加保乳手術的使用率,15年的局部複發率絕對增加5.5%(21.4% vs 15.9%;95% CI,2.4~8.6),相當於1.37的RR(95% CI,1.17~1.61;P= 0.0001)。在第0~第4年(RR,1.35;95% CI,1.11~1.64;P= 0.003)和第5~第9年(1.53;1.08~2.17;P=0.05),NACT比輔助化療的局部複發率顯著性高。敏感性分析表明,其他乳腺事件的競爭風險對局部複發的RR無實質性影響。
如預期,兩項試驗表明,NACT患者10年絕對局部複發率增加最多,其中許多女性在NACT後並未進行乳腺癌手術(33.7% vs 20.4%;差異,13.3%(95% CI,5.5~21.1);RR,1.62(95% CI,1.20~2.19),P= 0.002)。其他8項試驗表明,無論是否對NACT產生應答,手術都如期進行,10年絕對局部複發率增加3.2%(95% CI,0.6~5.8;15.1% vs 11.9%;RR,1.28(95 CI,1.06~1.55),P= 0.01)。
遠處複發和死亡:
NACT和輔助化療在15年遠處複發(38.2% vs 38.0%;RR,1.02(0.92~1.14),P= 0.66)、乳腺癌死亡(34.9% vs 33.7%;1.06(0.95~1.18),P= 0.31)、全因死亡(40.9% vs 41.2%;1.04(0.94~1.15),P= 0.45)上,無顯著性差異。各試驗亞組間(包括是否因對NACT產生應答而進行手術、不同化療類型、是否使用他莫昔芬),這些結局的RR無顯著性差異。乳腺癌以外的原因造成的死亡在NACT和輔助化療組間無差異。
應答:
NACT組的患者中,1947例/2387例(82%)可提供臨床腫瘤應答信息,其中的546例(28%)完全應答,803例(41%)部分應答,598例(31%)疾病穩定或進展。
完全應答隨著腫瘤大小的增加而降低(P< 0.0001),雌激素受體(ER)陰性患者比陽性患者完全應答的比例高(P< 0.0001),腫瘤分化較差比分化較好或中等分化的患者完全應答的比例高(P= 0.001)。年齡、淋巴結狀態、計劃進行手術治療不影響應答。
手術程度的差異:
對NACT產生應答可影響手術治療的決策:完全應答的女性(452/544(83%))比部分應答(541/799(68%))或無應答的女性(246/588(42%))進行保乳手術的比例高。因此,各治療組在手術程度上存在不平衡:雖然最初NACT組和輔助化療組想要進行保乳手術的患者數相等,但實際進行保乳手術的比例在NACT和輔助化療組分別為1504/2320例(65%)和1135/2318例(49%)。
NACT對保乳手術使用率的最強烈的預測因素為腫瘤大小、計劃進行局部治療、化療類型(P< 0.0001)。NACT對手術降級的影響在腫瘤較大(20~49 mm或≥50 mm)的患者中最明顯,對腫瘤較小(<20 mm)的患者幾乎沒影響。如預期,最初計劃進行乳房切除術的患者比最初計劃保乳手術的患者更可能進行更少的手術。包含蒽環類藥物和紫杉烷的NACT方案比其他方案的NACT顯著性多的進行降級手術。淋巴結陽性比陰性的女性進行保乳手術的比值比高(P= 0.01)。盡管ER陰性和腫瘤分化較差的女性臨床應答率較高,但ER狀態和腫瘤級別與保乳手術率不相關。年齡與保乳手術率不相關。
雖然對於腫瘤較大比腫瘤較小的女性,以及包含蒽環類藥物和紫杉烷的NACT方案比其他方案的女性更常進行降級手術,但是局部複發的增加比例在這些患者中並沒有顯著性差異。
結論:NACT造成腫瘤縮小的女性在保乳手術後比未接受NACT的女性具有更高的局部複發率。應該考慮製定消除該影響的策略,如仔細腫瘤定位、詳細病理評估、合理放療。
點評
早期乳腺癌患者中,與輔助化療相比,NACT可造成較高的完全應答或部分應答率,從而造成較高的保乳手術率。然而,此研究發現,與術後進行相同的化療方案相比,NACT與較高的局部複發率相關。值得安慰的是,該局部複發率的增加與遠處複發或乳腺癌死亡率的顯著增加不相關。
對NACT產生良好應答的女性保乳手術使用率的增加可以解釋為何NACT組的患者局部複發率升高。如預期,對NACT產生完全應答的患者完全避免手術的兩項試驗顯示,此類患者局部複發的絕對增加最高。然而,該明顯的異質性作用並無顯著性,而且另外8項試驗的彙總結果顯示,NACT也會一定程度上造成局部複發率的增加。本研究中,NACT患者局部複發的增加並不完全可由未進行手術而解釋,其他未檢測的因素也具有作用。例如,NACT後,難以對腫瘤定位,而且應答模式具有異質性,使得手術操作比未進行NACT者更難。雖然本研究未納入放療或腋窩手術的差異化使用的數據,但二者的使用也會造成較高的局部複發率。
腫瘤應答是較低遠處複發和死亡的預測因素。與輔助化療相比,對NACT產生應答的女性具有更好的結局。然而,即使具有較高的完全應答率,但NACT並不比輔助化療在遠處複發或乳腺癌死亡率上顯著性更好。這是由於與較高應答相關的腫瘤特征(如腫瘤較小)也與遠處複發相關,並且本研究在隨機分組時就已經將兩組患者的腫瘤特征進行了很好的平衡,因此顯示不出顯著性的結局差異。
在當前的臨床實踐中,NACT的主要目的就是降低需要乳房切除術的女性進行乳腺手術的程度,從而使她們保乳手術可行。在此研究進行的時候,病理報告、手術和放療等技術已經改進,一些更有效的全身新輔助方案也已經引入,從而增加疾病降期的可能性。但是,雖然這些治療手段的改進意味著當前局部複發風險將比本研究中的低,但此研究的結果表明,NACT造成的腫瘤縮小與保乳手術後較高的局部複發風險相關。因此,應該考慮製定消除該影響的策略,如仔細腫瘤定位、詳細病理評估、合理放療。前瞻性隨機試驗也有助於確定最佳的治療方案。
原始出處:
Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group (EBCTCG).Long-term outcomes for neoadjuvant versus adjuvant chemotherapy in early breast cancer: meta-analysis of individual patient data from ten randomised trials.Lancet Oncol. 2017 Dec 11. pii: S1470-2045(17)30777-5.
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