人類免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus, HIV)，即艾滋病(AIDS，獲得性免疫缺陷綜合征)病毒，是造成人類免疫係統缺陷的一種病毒。1983年，HIV在美國首次發現。它是一種感染人類免疫係統細胞的慢病毒(lentivirus)，屬逆轉錄病毒的一種。HIV通過破壞人體的T淋巴細胞，進而阻斷細胞免疫和體液免疫過程，導致免疫係統癱瘓，從而致使各種疾病在人體內蔓延，最終導致艾滋病。由於HIV的變異極其迅速，難以生產特異性疫苗，至今無有效治療方法，對人類健康造成極大威脅。

        自上世紀八十年代以來，艾滋病的流行已經奪去超過3400萬人的生命。據世界衛生組織(WHO)統計，2014年全世界有大約有3700萬艾滋病毒(HIV)攜帶者，大約200萬為新增感染者。目前為止HIV仍然是全球最大的公共衛生挑戰之一，因此急需深入研究HIV的功能，以幫助研究人員開發出可以有效對抗這種疾病的新療法。為阻止病毒大量複製對免疫係統造成損害，HIV感染者需要每天甚至終身服用ART。雖然服用ART已被證明能有效抑製艾滋病發作，但這類藥物價格昂貴、耗時耗力且副作用嚴重。人們急需找到治愈HIV感染的方法。

        即將過去的4月份，有哪些重大的HIV研究或發現呢?生物穀小編梳理了一下這個月生物穀報道的HIV研究方麵的新聞，供大家閱讀。

        1.PNAS：分子剪刀SAMHD1可能是阻止HIV感染的關鍵

        doi:10.1073/pnas.1801213115

        一項新的研究提示著一種抵抗HIV感染和自身免疫疾病等疾病的方法可能涉及改變一種天然存在的被稱作SAMHD1的酶影響免疫係統的方式。這項研究以人類和小鼠免疫細胞為實驗對象，是由美國俄亥俄州立大學的研究人員領導的。他們詳細介紹了這種酶如何影響激活免疫 係統的蛋白。相關研究結果發表在2018年4月17日的PNAS期刊上，論文標題為“SAMHD1 suppresses innate immune responses to viral infections and inflammatory stimuli by inhibiting the NF-κB and interferon pathways”。 這項新的研究闡明了SAMHD1與幾種在調節先天性免疫反應中起關鍵作用的細胞蛋白相互作用的方式。重要的是，這種酶能夠抑製病毒感染期間產生的潛在有害的免疫反應。

        論文通信作者、俄亥俄州立大學逆轉錄病毒研究中心獸醫生物科學教授Li Wu說，“這種酶的作用是降解細胞中的DNA構成單元(building block, 即脫氧核苷酸)，起著‘分子剪刀’的作用。”

        “因基因突變造成的SAMHD1缺陷導致太多的脫氧核苷酸堆積，這能夠導致自身免疫疾病，並有助癌性腫瘤生長。如果我們能找到切斷或減少這種供應的方法，那麼疾病可能就不會產生，就像汽車沒有汽油那樣。”

        Wu說，這項研究有可能讓人們找到開啟和關閉SAMHD1活性的方法，從而為開發出治療難治性疾病的新型療法鋪平道路。

        2.EBioMedicine：HIV為什麼總治不好?可能是由於這種新機製導致免疫係統無法清除!

        doi:10.1016/j.ebiom.2018.03.006

        科學家們已經發現了HIV逃逸免疫係統的一種新機理，精準地展示了HIV如何避免被免疫係統清除。這項新研究顯示涉及一係列生物分子的HIV靶標和信號通路,對於抑製病毒活性和防止感染至關重要。這項發現於近日發表在《EBioMedicine》上，為HIV研究開啟了一個新領 域。

        在病毒感染期間，我們的免疫係統會產生一些強有力的分子(幹擾素)去幹擾感染和病毒複製。幹擾素可以激活我們細胞中的一係列分子，從而引起機體產生抗病毒分子幫助清除感染。

        但是當使用抗逆轉錄病毒療法治療病人時，他們的身體卻不能清除HIV。因此來自都柏林聖三一學院的研究人員研究了病毒是否抑製了幹擾素信號通路，從而避免了本將殺死病毒的免疫反應。而該研究的發現證明他們的猜想是正確的。

        來自聖三一學院的免疫學副教授Nigel Stevenson領導了這項研究，他說道：“我們發現HIV促使摧毀了抗病毒的幹擾素信號通路，而且HIV居然使用了我們細胞中的成分完成了這個幹擾過程，因此病毒可以減少抗病毒分子的產生。而沒有了這些抗病毒分子，我們的免疫係 統也就不能清除病毒感染。”

        3.PLoS Pathog：基因編輯的幹細胞有望消除HIV!

        doi:10.1371/journal.ppat.1006956

        使用基因編輯的骨髓幹細胞可以顯著降低感染猴/人免疫缺陷病毒(SHIV)的豬尾獼猴休眠的“病毒水庫”的大小，來自福瑞德哈金森腫瘤研究中心的Christopher Peterson及其同事在《PLOS Pathogens》上發表了這項最新研究。

        這些研究人員在感染SHIV並接受抗逆轉錄病毒治療的獼猴身上使用相同的技術，使它們與正在接受治療以降低HIV水平的HIV病人相似。研究人員發現在移植了CCR5基因突變的骨髓幹細胞後，這些細胞在獼猴體內成功增殖，產生了攜帶CCR5突變的白細胞，因此對SHIV產生 了抗性。

        他們對獼猴進行組織學分析，成功在HIV病毒庫出發現了基因編輯的細胞，他們發現這些基因編輯後的細胞可以減小這些庫的尺寸，這具有重要意義，因為這些病毒庫隨時都可能被激活產生更多的SHIV，而抗逆轉錄病毒療法對它們無效。

        隨著時間延長，這些獼猴隻有4%的白細胞攜帶CCR5突變，而如果沒有繼續抗逆轉錄病毒療法，這不足以消除SHIV。研究人員現在在嚐試提高他們基因編輯技術的效率以提高這一比例，同時將嚐試與其他療法聯合以便最終可以幫助治療感染HIV的病人。

        4.J Control Release：突破!科學家開發出新型女用植入物 有望徹底抵禦HIV的傳播

        doi:10.1016/j.jconrel.2018.03.010

        日前，一項刊登在國際雜誌Journal of Controlled Release上的研究報告中，來自滑鐵盧大學的研究人員通過研究開發出了一種新工具來保護女性免於HIV的感染;這種新型的陰道植入物工具能夠靶向作用女性的生殖道，有效降低HIV感染機體細胞的數量;其並不像常規 的HIV預防性手段，比如安全套或抗HIV藥物等，這種新型植入物能夠利用某些人群的天然免疫力來保護機體免於HIV感染。

        這種新型植入物的開發是受此前對肯尼亞性工作者研究的啟發，在肯尼亞，研究者Ho及其同事通過研究發現，許多性工作者與HIV陽性的患者發生性行為後並不會感染HIV病毒，隨後他們深入研究後發現，這些女性機體中所擁有的T細胞或許天然就處於免疫靜止狀態。觀察 到這種現象後，研究者就想知道是否能夠通過藥物來誘導機體T細胞產生免疫靜止，從而達到目標，通過將藥物運輸至目的位置，或許就有望誘導機體出現免疫靜止的狀態。

        這種新型的植入物由一個中空的管子和兩個柔軟的“手臂”組成，其中含有藥物羥氯喹，其能夠通過多孔材料緩慢釋放到整個管子中，並且被女性陰道壁吸收;利用這種新型植入物在動物模型中進行測試後，研究者觀察到動物模型機體中T細胞激活的水平明顯下降了，也 就意味著女性的陰道組織或許已經處於免疫靜止狀態了。

        5.Nat Med重磅!科學家發現強效廣譜抗HIV抗體!單次注射保護37周!

        doi:10.1038/s41591-018-0001-2

        根據美國國家過敏和傳染病研究所(NIAID)的一項最新研究，兩種經過基因修飾的廣譜中和性抗體(bNAbs)可以保護恒河猴免受HIV樣病毒的感染。在給兩種強有力的HIV bNAbs引入基因突變後，研究人員製備了兩種分別叫做3BNC117-LS和10-1074-LS的靜脈注射型抗體 。單次注射每種抗體都可以在長達37周的時間裏保護2組(每組6隻)每周暴露於猿-人類免疫缺陷病毒(simian-human immunodeficiency virus，SHIV)的猴子免受感染，而不接受抗體治療的猴子三周後就感染HIV。SHIV是一種常用於HIV非人靈長類動物研究的人造病毒 。

        這項研究由NIAID分子微生物學實驗室主任Malcolm A. Martin博士領導，還評估了聯合兩種抗體進行皮下注射的療效——皮下注射是資源匱乏地區最實用的注射方式。這種bNAb混合物在濃度為單一抗體1/3的情況下可以為猴子提供平均20周的保護時間。

        Martin博士的研究團隊發現引入的基因突變增加了抗體注射後的持久性，從而延長了保護時間。這些突變不會影響抗體和病毒結合的方式，但是會增強它們的活性，如果在人類身上也是這樣的話，這在理論上可以降低人們接受治療的頻率。這種方法聯合了其他藥物候選 物和可以在缺乏HIV疫苗的情況下發揮長期保護作用的生物醫學技術。目前在非洲和美國有兩項正在進行的大型3期臨床實驗研究抗體介導的保護作用。

        6.Sci Immunol：揭示HIV入侵新機製

        doi:10.1126/sciimmunol.aan8884

        最近，來自德克薩斯大學奧斯汀分校的研究者們與來自賓夕法尼亞大學的研究者們合作發現了HIV感染者體內一類特定的免疫細胞：Tfh細胞的功能受到了影響。

        在最近發表在《Science Immunology》雜誌上的這篇文章中，作者結合了複雜的測序技術以及高通量流式技術(即能夠檢測細胞的性狀)，發現了Tfh細胞存在缺陷的現象。

        Tfh細胞在HIV感染者體內的數量相比健康人群更高。一般情況下，Tfh細胞能夠通過與淋巴結中其它免疫細胞合作抵抗病毒感染。然而，研究者們發現在感染HIV的患者體內Tfh細胞抵抗病毒感染的能力受到了限製。

        在這項研究中，來自德克薩斯大學奧斯汀分校的生物醫學工程係助理教授Jenny Jiang以及來自賓夕法尼亞大學醫學院的助理教授Laura Su聯合了各自開發的技術，係統性地對HIV患者淋巴結中的T細胞譜進行了分析。

        盡管對於HIV感染者來說，體內CD4+T細胞數量大幅下降，但Tfh細胞的比例則相比健康人群有著顯著上升。這一發現表明，在HIV領域，對Tfh細胞功能的研究十分有意義。

        7.Cell Host & Microbe：來源於黑猩猩的HIV如何傳播給人類?科學家發現其中的關鍵蛋白!

        doi:10.1016/j.chom.2017.12.009

        目前認為HIV來源於猿猴免疫缺陷病毒(simian immunodeficiency virus，SIV)，源自黑猩猩。但是考慮到人類具有一個可以防禦這種感染的免疫係統，現在還不清楚這種病毒是如何跨越種族傳播的。Tetherin是這個保護過程中的一個關鍵蛋白，在感染細胞表麵發揮著 粘鍋的作用，防止這些細胞將致命病毒顆粒釋放出來。

        在進化過程中，病毒也發展出了自己的應對策略。如Vpu(一種HIV輔助蛋白)就可以靶向tetherin，使得HIV可以逃逸並傳播。一項由京都大學Kei Sato和Yoshio Koyanagi領導的研究試圖解釋是否Vpu的進化輔助了SIV從猿猴傳播到人類身上。他們的研究於近日發表在 《Cell Host and Microbe》上，幫助解釋了HIV如何來到人類世界。

        “我們通過移植人造血幹細胞創造了具有重組人類免疫係統的免疫缺陷小鼠模型。” Koyanagi說道，這使得它們可以同時在小鼠身上研究SIV和HIV感染。他們通過使用遺傳學手段產生了幾種攜帶不同Vpu突變的HIV，研究了Vpu對病毒成功感染很關鍵的作用。

        8.Hum Gene Ther：我國科學家利用CRISPR/Cas9阻斷HIV多個關鍵節點

        doi:10.1089/hum.2018.018

        在一項新的研究中，中國研究人員首先測試了HIV-1基因組中多個sgRNA靶位點，並觀察到CRISPR / Cas9對HIV-1感染的強烈抑製作用。 在本測試的gRNA中，靶向LTR的R區域對HIV-1表達產生最 強的抑製作。該項研究結果預計將有助於設計更高抗HIV-1活性的新型Cas9突變體。

        9.JCI：香港大學成功研發預防和清除艾滋病病毒新藥物

        doi:10.1172/JCI96764

        香港大學26日宣布，該校研究團隊研製出一種新型抗體藥物，能保護細胞不被艾滋病病毒感染和清除艾滋病病毒，並在小鼠身上成功進行實驗。

        我國香港大學研究人員，利用基因工程技術，研製出一種被稱作“串聯雙價廣譜中和抗體(BiIA-SG)”的抗體，能夠有效地抑製所有測試過的HIV毒株，並有助消滅小鼠體內的被HIV潛伏感染的免疫細胞。

        這些研究人員，BiIA-SG的作用機製是結合宿主免疫細胞表麵的CD4蛋白，有效地攻擊HIV病毒，保護這些免疫細胞不被HIV感染。此外，通過基因工程手段導入的BiIA-SG能夠在小鼠體內持續地發揮在作用，能夠清除已被HIV感染的免疫細胞。

        10.NEJM：常見HIV雞尾酒療法對新生兒體重及早產風險的影響

        doi:10.1056/NEJMoa1701666

        近日研究人員比較了孕期服用ZDV-3TC-LPV/r、TDF-FTC-LPV/r或替諾福韋-利曲他濱-阿紮那韋-利托那韋(TDF-FTC-ATV/r)對胎兒早產(胎齡小於37周)、極早產(胎齡小於34周)、低體重(<2500 g)以及極低體重(<1500 g)風險的影響。

        研究人員考察4646名新生兒出生記錄，孕期以TDF-FTC-LPV/r作為抗病毒療法的患者比例較低，為2.8%，而TDF-FTC-ATV/r以及ZDV-3TC-LPV/r患者比例分別為11.6%和20.5%。ZDV-3TC-LPV/r與TDF-FTC-LPV/r療法，早產(rr=0.90)以及新生兒低體重率(rr=1.13)相近。相 對於TDF-FTC-ATV/r療法，TDF-FTC-LPV/r療法早產(rr=1.14)以及極低體重(rr=1.45)風險略有升高。不同療法極早產以及極低體重風險差異不顯著。

        研究認為，對於HIV感染孕婦，常見4D雞尾酒抗病毒療法導致新生兒早產及低體重風險相近。

        11.Nat Med：新方法有助找到治愈HIV感染的關鍵

        doi:10.1038/s41591-018-0017-7

        目前，人們利用抗逆轉錄病毒藥物可有效地控製HIV感染，但是不能夠完全地清除這種病毒。而且一旦患者停止服用藥物，潛伏在免疫細胞的HIV會迅速反彈，產生更多的HIV病毒顆粒。

        如今，在一項新的研究中，研究人員開發出一種新的方法來捕獲這些潛伏著HIV的免疫細胞，這就他們研究潛伏的HIV在人體內長期存在並保持複製能力的分子機製。

        12.Lancet HIV：度魯特韋強化治療可進一步清除患者體內殘餘病毒

        doi:10.1016/S2352-3018(18)30040-7

        對於HIV感染人群接受抗病毒治療後，病毒的持續複製以及殘留病毒複製是導致疾病複發以及耐藥的重要因素。近日研究人員考察了度魯特韋強化療法對HIV殘留病毒複製能力的影響。

        本次隨機雙盲安慰劑對照研究招募18歲以上HIV感染人群，患者接受至少3種抗病毒藥物聯合治療，至少3年以上。患者血漿病毒拷貝數少於50，CD4細胞計數350以上。患者在聯合抗病毒療法基礎上隨機接受50mg度魯特韋或安慰劑。研究的主要終點是外周血CD4細胞2種長末端重複序列含量(2-LTR)變化。

        40名患者參與研究，其中度魯特韋組21人，安慰劑組19人，12%患者接受蛋白酶抑製劑，其他患者接受非核苷類逆轉錄酶抑製劑。度魯特韋組平均2-LTR變化為-0.17，對照組為-0.26。度魯特韋聯合先前抗HIV治療表現出良好的安全性，未發生治療中斷或嚴重的不良事件。

        研究認為對於病情得到有效控製的HIV感染者，病毒的殘餘複製能力很低，而接受度魯特韋治療後可進一步的抑製殘餘病毒的複製能力，有效清除病毒提高耐藥屏障。