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兩篇Cell揭示一個讓人類大腦比較大的特異性基因---NOTCH2NL

作者:佚名 來源:生物穀 日期:2018-06-08
導讀

在過去的300萬年中,更大大腦的進化在我們作為一個具有思考、解決問題和發展文化的能力的物種中起著重要作用。但是,讓我們成為人類的大腦擴大背後的遺傳變化一直是個迷。在兩篇發表在2018年5月31日的Cell期刊上的論文中,兩組研究人員鑒定出一個基因家族---NOTCH2NL,它似乎在人類特異性的皮層發育中起著重要作用,並且可能成為我們較大的大腦進化的一種驅動力。NOTCH2NL基因延長皮層幹細胞分

關鍵字: 人類大腦 | 異性基因 |

在過去的300萬年中,更大大腦的進化在我們作為一個具有思考、解決問題和發展文化的能力的物種中起著重要作用。但是,讓我們成為人類的大腦擴大背後的遺傳變化一直是個迷。在兩篇發表在2018年5月31日的Cell期刊上的論文中,兩組研究人員鑒定出一個基因家族---NOTCH2NL,它似乎在人類特異性的皮層發育中起著重要作用,並且可能成為我們較大的大腦進化的一種驅動力。NOTCH2NL基因延長皮層幹細胞分化為神經元,導致在整個發育過程中產生更多的神經元。這些基因僅在人類中發現,在人類大腦皮層的神經幹細胞中高度表達,並位於與神經發育障礙相關的一個基因組區域中。 作為第一篇論文的資深作者,加州大學聖克魯茲分校生物信息學家David Haussler說,“我們的大腦主要通過擴大大腦皮層的某些功能區域而變得三倍大,並且這必定是我們成為人類的基礎。相比於發現和破解讓我們成為我們自己的神秘遺傳變化,真地沒有更加令人關注的科學問題。”

由Haussler、荷蘭阿姆斯特丹大學資深作者Frank Jacobs以及加州大學聖克魯茲分校資深作者Sofie Salama領導的一個研究小組當意識到他們能夠在人細胞中檢測到NOTCH2NL但不能在獼猴細胞中檢測到它時,就在幹細胞衍生的模型中比較了在人類和獼猴大腦發育過程中表達的基因。通過研究NOTCH2NL,他們也沒有在猩猩身上觀察到它,並且在與我們的親緣關係最為接近的大猩猩和黑猩猩身上發現了截短的沒有活性的NOTCH2NL版本。

重建NOTCH2NL基因的進化曆史揭示出一個被稱作基因轉換的過程可能負責修複NOTCH2NL的非功能性版本,NOTCH2NL最初是作為一個重要的神經發育基因(即NOTCH2)的部分重複而出現的。這種修複僅在人類中發生---他們估計它發生在3~4百萬年前,大約相同時間的化石記錄提示著人類大腦開始擴大。在它被修複之後,但在我們跟我們與尼安德特人的共同祖先在進化上分開之前,NOTCH2NL又被複製了兩次。

在第二篇論文中,比利時布魯塞爾自由大學發育生物學家Pierre Vanderhaeghen領導的一個研究小組從另一個相關的方向發現了NOTCH2NL,具體而言是在尋找胎兒大腦發育期間有活性的人類特異性基因的過程中發現的。Vanderhaeghen說,“諸如我們之類的研究人員的最終目標之一就是在人類發育和進化期間發現是什麼導致更大的大腦,特別是大腦皮層。考慮到相對較快的人類大腦進化,很容易推測新進化出的人類特異性基因可能有助以一種物種特異性的方式塑造我們的大腦。”

尋找參與大腦發育的人類特異性基因經證實是具有挑戰性的,這是因為這些基因通常在基因組數據庫中很少被注釋,這就很難將它們與其他物種中存在的更常見基因區分開來。為了特異性地和高靈敏地檢測人類胎兒大腦皮層中的人特異性基因,Vanderhaeghen團隊開發出一種定製的RNA測序分析方法。這允許他們鑒定出在人類大腦皮層發育期間具有活性的35種人類特有的基因,包括NOTCH2NL基因。

Vanderhaeghen團隊特別關注NOTCH2NL,這是因為它的祖先基因NOTCH2在控製皮層幹細胞是否產生神經元或再生更多幹細胞的信號轉導過程發揮著重要作用。他們發現在小鼠胚胎中人工表達NOTCH2NL會增加小鼠皮層中的幹細胞數量。為了更好地理解這些基因在人體中的作用,他們利用由人體多能性幹細胞產生的一種皮層發育體外模型來探究NOTCH2NL功能。

在這個模型中,他們發現NOTCH2NL能夠顯著增加皮層幹細胞的數量,這接著產生更多的神經元,這一特征有望區分人類和非人類皮層神經發生。Vanderhaeghen說,“對一個幹細胞而言,你要麼再生出兩個幹細胞,產生兩個神經元,要麼產生一個幹細胞和一個神經元。NOTCH2NL所做的事情就是讓這種命運決定稍微偏向於再生幹細胞,這樣它們隨後就繼續產生更多的神經元。這是一個很小的早期效應,但在後期產生較大的結果,這種情形經常在進化過程中發生。”

Haussler團隊研究了當NOTCH2NL未表達時會發生什麼:他們在人類幹細胞中將它剔除,並利用它們培養出被稱作類器官的皮層補片。在這些源自NOTCH2NL缺失的幹細胞的類器官中,它們更快地分化,但所形成的的類器官更小。Jacobs說,“如果你缺失了NOTCH2NL,那麼它會導致皮層幹細胞過早地分化為神經元,但是與此同時這些非常重要的幹細胞庫會枯竭。”

NOTCH2NL在基因組上的位置在此之前都被錯誤地繪製,而這一次的正確繪製進一步支持了它在人類大腦中的作用。已知一個被稱作1q21.1的基因組區域的重複或缺失分別導致大頭畸形或小頭畸形,並且與一係列神經發育病症(包括注意缺陷多動障礙、自閉症譜係障礙和智力殘疾)相關聯。Haussler團隊研究了11名在這個區域出現錯誤的患者,結果發現NOTCH2NL確實在與導致的更大和更小的大腦尺寸相關的重排事件中發生複製和缺失。 Haussler說,“我們真地希望這個基因處於1q21.1的致病區域,這是因為它具有邏輯意義,但是在不正確的參考基因組中,它並不如此。隨後我們發現了新數據,而且我們意識到這是參考基因組發生錯誤!當你希望某些似乎是假的東西是真實的時,這是很少發生的,但結果證實它確實是真實的。我認為這種事情在我的職業生涯中將不會再發生。”

鑒於在某種意義上NOTCH2NL是更大的大腦和1q21.1疾病易感性之間的進化平衡,這些研究人員都很快指出這裏麵也有很多健康上的變化。Salama說,“這可能會讓我們得到一個較大的大腦,這是一個福音。不過,這也是一個禍根,這是因為我們可能產生這些可能是不好的重組事件。但是當我們開發出在個人中對這個基因進行測序的技術時,我們發現它有多個不同的等位基因。這種變異有可能產生在讓人能夠成為人中起著重要作用的細微差異和可塑性。”

當涉及NOTCH2NL時,仍然存在很多未知數。 Haussler團隊指出他們僅能夠研究一小部分患者的基因組,而且他們的類器官模型並沒有解決皮層發育的後期階段,而在皮層發育的後期階段,NOTCH2NL可能起著更加重要的作用。Vanderhaeghen團隊想要解決的另一個重要問題是在大腦發育過程中發現的其他人類特異性基因(特別是也在1q21.1區域或與大腦疾病相關的其他基因組區域中發現的那些基因)發揮什麼作用。盡管這兩個研究小組都能夠證證實NOTCH2NL參與了已被充分研究的Notch信號通路,但是Vanderhaeghen承認NOTCH2NL打破分化和再生之間的平衡的確切機製仍存在不確定性。

Vanderhaeghen說,“令人吃驚的是,有許多信號通路控製著胚胎發育,並且在物種之間是完全保守的。Notch信號通路是一種最古老的信號通路。你能夠在你研究的每隻動物體內找到它。自從動物存在以來,它就一直被發育中的胚胎使用。然而,特別地在人類譜係中,這種信號通路通過NOTCH2N產生新的功能。”

Jacobs說,“這個基因位點在整個進化過程中產生不穩定性,因此對這些非功能性的NOTCH2NL基因的修複隨時都可能會發生。它可能早在靈長類譜係中發生過,並對大腦發育產生巨大影響。但是事實並非如此。這與運氣或偶然相關,這也一直吸引著我:你如何從我們的基因組中的功能不明確的部分中找到具有如此重要功能的東西,並且這種東西被我們的物種用於選擇這些重要的性質。”(生物穀 Bioon.com)

參考資料:

Meet NOTCH2NL, the human-specific genes that may have given us our big brains

Ian T. Fiddes15, Gerrald A. Lodewijk15, Meghan Mooring et al.Human-Specific NOTCH2NL Genes Affect Notch Signaling and Cortical Neurogenesis.Cell, 31 May 2018, 173(6):1356–1369, doi:10.1016/j.cell.2018.03.051

Ikuo K. Suzuki, David Gacquer, Roxane Van Heurck et al.Human-Specific NOTCH2NL Genes Expand Cortical Neurogenesis through Delta/Notch Regulation.Cell, 31 May 2018, 173(6):1370–1384, doi:10.1016/j.cell.2018.03.067

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