2019版EAU腎細胞癌指南更新要點

        根據2018版指南，2019年腎細胞癌指南的所有章節都已更新，整個文件中都添加了參考文獻，以下各節中包含了新數據和管理建議：

        3.5 其他腎髒腫瘤的管理建議

        7.2.5.1輔助治療的證據和建議摘要

        7.3.1.1.2晚期/轉移性腎細胞癌局部治療的證據和建議摘要

        本次指南更新重點，不推薦使用索拉非尼、培唑帕尼或阿昔替尼行術後輔助治療

        2019版EAU腎細胞癌指南中首先指出，目前沒有來自隨機Ⅲ期試驗的證據表明術後輔助治療可提供生存獲益。對於接受腎切除術的T3腎癌患者，輔助性腫瘤疫苗接種對OS的影響尚未得到證實(證據等級1B)。研究α幹擾素(IFN-α)和白細胞介素-2(IL-2)的先前輔助試驗的結果未顯示生存獲益。熱休克蛋白-肽複合物-96(vitespen)，可能在患者亞組中有益，但Ⅲ期試驗的總體數據為陰性。在girentuximab的輔助試驗中進行了類似的觀察，girentuximab是一種碳酸酐酶Ⅸ(CA Ⅸ)的嵌合式單克隆抗體(ARISER研究)。在整體試驗分析中未觀察到DFS的差異，但對具有高CA Ⅸ表達的患者的亞組評估表明girentuximab在該群體中具有潛在益處。一些術後輔助舒尼替尼、索拉非尼或培唑帕尼的試驗已經報道，而研究索拉非尼、阿昔替尼和依維莫司的研究已經完成了設計，預計將在未來幾年進行報告。

        目前，沒有支持使用VEGFR-TKI或mTOR抑製劑輔助治療的OS數據。在已經發表的三項比較VEGFR-TKI與安慰劑的隨機對照試驗中，最大的輔助試驗之一是比較舒尼替尼、索拉非尼、安慰劑三者的隨機對照試驗(ASSURE研究)。其        2015年發布的中期結果表明，實驗組與安慰劑之間的DFS或OS沒有顯著差異。2018年該研究發布了對高風險患者亞組的最新分析，顯示舒尼替尼、索拉非尼和安慰劑的5年DFS率分別為47.7%、49.9%和50.0%(舒尼替尼 vs 安慰劑，HR=0.94;索拉非尼 vs 安慰劑，HR=0.90, 97.5% CI 0.71~1.14)。5年總生存率分別為75.2%、80.2%和76.5%(舒尼替尼 vs 安慰劑，HR=1.06,97.5% CI 0.78~1.45，P=0.66;索拉非尼 vs 安慰劑，HR=0.80，97.5% CI 0.58~1.11，P=0.12)。結果表明，不應給予舒尼替尼或索拉非尼術後輔助治療。

        PROTECT研究共納入1135例患者，隨機按1∶1比例分配至培唑帕尼組(n=571)和安慰劑組(n=564)。在403名患者被納入培唑帕尼 800 mg對比安慰劑後，培唑帕尼600 mg組的主要研究終點被修改為DFS。在意向治療(ITT)培唑帕尼600 mg組中的DFS的主要分析結果未得到顯著改善(HR=0.86，95% CI 0.7~1.06，P=0.16)。ITT培唑帕尼800 mg群體中的DFS得到改善(HR=0.69，95% CI 0.61 0.94,1.06，P=0.02)。在ITT培唑帕尼600 mg人群中沒有觀察到OS的獲益(HR=0.79，95% CI 0.57~1.09，P=0.16)。這項研究的亞組分析數據表明，全劑量的培唑帕尼治療與DFS改善相關，但是並沒有很強的數據表明能夠改善腎細胞癌的DFS和OS。

        另一項S-TRAC研究納入了615名患者隨機接受舒尼替尼或安慰劑治療。結果顯示舒尼替尼相對於安慰劑有DFS的獲益(HR=0.76，95% CI 0.59~0.98，P=0.03)，但OS的數據尚未成熟。接受舒尼替尼治療的患者在該研究中的3~4級不良反應發生率為60.5%，與安慰劑組有顯著差異，導致患者生活質量下降，包括食欲不振和腹瀉。2018年該研究公布了最新結果：DFS的結果與先前相比沒有顯著變化(HR=0.74，95% CI 0.55~0.99，P=0.04)，並且兩組均未達到中位OS(HR=0.92，95% CI 0.66~1.28，P=0.6)。

        綜上，在3項可獲取的輔助治療研究中存在相互矛盾的數據。最近的係統性回顧(SR)和薈萃分析結合了3項隨機對照試驗的結果。VEGFR-TKI與安慰劑的彙總分析表明，VEGFR-TKI靶向治療和安慰劑相比，對於DFS(HR=0.92，95% CI 0.82~1.03，P=0.16)和OS(HR=0.98，95% CI 0.84~1.15，P=0.84)的改善在統計學上無顯著相關性。輔助治療組的3~4級不良事件發生率顯著升高(OR=5.89，95% CI 4.85~7.15，P<0.001)。總之，對於行腎切除術的高風險腎細胞癌患者，目前缺乏術後VEGFR-TKI輔助治療的有效性數據。同時歐洲藥品管理局(EMA)尚未批準舒尼替尼用於腎髒切除術後的高風險腎細胞癌患者的輔助治療。