十年前，美國國家衛生研究院(NIH)下屬的國家耳聾與其他交流障礙研究所(National Institute on Deafness and Other Communication Disorders, NIDCD)的Thomas B. Friedman博士和Robert J. Morell博士及其團隊分析了一個被稱作LMG2的大家族的成員的基因組。
十年前，美國國家衛生研究院(NIH)下屬的國家耳聾與其他交流障礙研究所(National Institute on Deafness and Other Communication Disorders, NIDCD)的Thomas B. Friedman博士和Robert J. Morell博士及其團隊分析了一個被稱作LMG2的大家族的成員的基因組。耳聾是LMG2家族的一個遺傳上的顯性特征，這意味著一個孩子僅從父母那裏繼承一個有缺陷的基因拷貝就會經曆進行性聽力喪失。他們確定導致耳聾的突變位於4號染色體上的一個被稱作DFNA27的區域，也因此這種耳聾被稱作DFNA27型耳聾。這個區域含有十幾個基因。然而，這種突變的精確位置一直是未知的。
解釋這種DFNA27型進行性耳聾的一個關鍵分子線索來自於美國愛荷華大學的Botond Banfi博士和Yoko Nakano博士隨後對小鼠RE1沉默轉錄因子(RE1 Silencing Transcription Factor, Rest)基因的研究。他們發現小鼠Rest基因在內耳的感覺毛細胞中通過一種不同尋常的機製受到調節，而且這種調節對小鼠的聽力是至關重要的。
在一項新的研究中，鑒於小鼠Rest基因的人類版本位於DFNA27區域，美國國家耳聾與其他交流障礙研究所(NIDCD)和愛荷華大學的研究人員合作，重新探究了DFNA27型進行性耳聾之謎。
大多數之前的研究都忽視了Rest基因中的第4外顯子，這是因為這個小的外顯子沒有被編輯到大多數細胞的Rest mRNA中。REST蛋白的正常功能是關閉僅在少數細胞類型中有活性的基因。
當Banfi團隊剔除小鼠Rest基因的第4外顯子時，內耳毛細胞死掉了，而且小鼠就耳聾了。很多應當是有活性的基因在內耳毛細胞當中被關閉了，因而它們就死掉了。Friedman團隊和Banfi團隊通過合作精確地查明了LMG2家族中的這種導致耳聾的突變所在的位置。他們發現這種突變位於第4外顯子附近，改變第4外顯子的邊界，從而幹擾內耳毛細胞中的Rest失活。相關研究結果於2018年6月28日在線發表在Cell期刊上，論文標題為“Defects in the Alternative Splicing-Dependent Regulation of REST Cause Deafness”。
Banfi說，“我們發現將第4外顯子整合到REST mRNA後，它就在內耳的感覺毛細胞中起著一種開關的作用。它關閉REST，並且允許很多基因開啟。其中的一些開啟的基因在這些毛細胞存活和聽力中起著重要的作用。”
這些研究人員使用Banfi培育出的缺乏REST第4外顯子的小鼠作為DFNA27型進行性耳聾的模型。鑒於REST通過一種被稱作組蛋白去乙酰化的過程抑製基因表達，他們想觀察一下阻斷這一過程是否可能降低聽力喪失。通過使用抑製這一過程的小分子藥物，他們能夠關閉REST，並且部分地恢複這些小鼠的聽力。
NIDCD科學主任Andrew J. Griffith說，“這些結果證實了研究導致遺傳性耳聾的分子機製的價值。通過追蹤這些遺傳進展，我們發現了新的意想不到的通路，這些通路在某些情形(如這種DFNA27型進行性耳聾)下可能會導致人們開發出意想不到的適用於人體的潛在治療策略。”
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