提起“馬賽克”疫苗，大家首先想到的可能是2017年8月初以“艾滋病被攻克”、“強生宣布艾滋病毒疫苗臨床試驗100%產生抗體”為醒目標題刷爆朋友圈的過度解讀。誤讀消息發出後迅速擴散，引發一陣主流媒體轉載、全民狂歡的浪潮，甚至當天下午傳導到A股使強生合作的博騰股份強勢漲停。不過，隨著科普和辟謠的及時出現，市場逐漸冷靜下來。事實上，2017年強生的口頭報告僅提到在臨床Ⅱa期的APPROACH試驗中“馬賽克”疫苗在健康成人體內引發免疫應答，而非能產生有效對抗病毒的中和抗體;此外，誇大報道中“在單次暴露中減少94%感染風險、6次暴露中減少66%感染率”的誘人數據來自在恒河猴中進行的動物實驗結果。

        高效抗逆轉錄病毒療法(Highly Active AntiretroviralTherapy，HAART，俗稱“雞尾酒療法”)是目前艾滋病臨床治療中使用的主要方法，然而這種療法副作用大、價格昂貴、容易產生耐藥性，並且無法徹底清除感染者體內潛伏的病毒，因此數十年來，科學家們一直試圖開發出有效抗艾滋病毒(HIV)的疫苗。然而，無論是攜帶病毒抗原蛋白質、適用於未感染者的預防性疫苗，還是表達病毒抗原DNA、適用於感染者的治療性的疫苗，時至今日，尚未有任何一個通過FDA審批上市。

        “馬賽克”疫苗也被稱作“鑲嵌疫苗”，是一類以分析大量病毒基因序列以及人體免疫反應為基礎，利用人工設計優化基因序列製造出的疫苗。采用分子克隆技術在腺病毒載體上插入多個世界主要流行艾滋病毒的關鍵結構蛋白基因和膜蛋白基因，這類疫苗可誘導機體產生更廣泛的免疫保護反應，從而覆蓋所有常見的艾滋病病毒亞型。

        注：常見的HIV疫苗載體有病毒載體、質粒 DNA 載體、類病毒顆粒及其脂質體，“馬賽克”疫苗采用應用最多的腺病毒載體。腺病毒(Adenovirus，Ad)是一種直徑70-90nm，雙鏈、無囊膜DNA病毒，呈二十麵體對稱結構，最早於1993年應用於臨床研究。腺病毒分布廣泛、安全性高;複製時並不整合到宿主基因組中，因而不具備遺傳毒性;插入外源基因容量大，並可高水平介導外源基因表達;顆粒穩定性強，基因組重排率低不易突變。

        2019年7月31日，Nature雜誌報道，一種針對最多種病毒株的“馬賽克”預防性HIV疫苗將在今年9月開始III期臨床試驗，該臨床試驗被命名為Mosaico(正式名稱HPX3002/HVTN 706，mosaic是馬賽克的英文)。這種拚接世界各地艾滋病病毒亞型基因的“馬賽克”疫苗，似乎具有了人體有效性測試最持久的效果。

        7月21-24日，在第10屆國際艾滋病協會HIV病毒會議上，強生口頭彙報了“馬賽克”疫苗的兩項臨床試驗APPROACH(即2017年被廣泛傳播的那項試驗的後續報道)和ASCENT的最新結果。

        具體來說，APPROACH在健康受試者中評估了7種代號為Ad26.Mos.HIV的“馬賽克”疫苗(adenovirus serotype26即以腺病毒血清26型載體;mosaic即“鑲嵌”艾滋病病毒的Env/Gag/Pol抗原)。試驗采用“prime-boost”聯合免疫(下文的RV144試驗首創)：先用DNA進行初免(prime)、再用病毒載體疫苗或gp120重組蛋白進行加強(boost)。為“啟動”(prime)初始免疫反應，受試者在研究開始和12周時肌內注射Ad26.Mos.HIV疫苗;為“增強”(boost)免疫反應水平，受試者在第24周和第48周進一步接種Ad26.Mos.HIV疫苗，改良的安卡拉痘苗病毒(Modified Vaccinia Ankara,MVA)疫苗與高劑量(HD)或低劑量(LD)鋁佐劑+HIVClade CGlycoprotein (gp)140(Clade C是在南非和印度主要流行的亞型;gp140是HIV的另一種包膜糖蛋白)。研究選取了其中65名受試者進行兩年的長期隨訪，在接種疫苗後120周和144周，HD組的受試者依然具有gp140抗體，其平均抗體滴度與78周和96周相當，提示該疫苗誘導的免疫應答具有持久性。

        注：佐劑是一類能增強疫苗免疫效果的物質，其優點：增強重組抗原的免疫原性;可減少抗原製劑的用量;幫助將抗原運輸到特意的APC，增強淋巴細胞的活化等。主要可分為：鋁佐劑(用氫氧化鋁、明礬、磷酸三鈣等)、礦物油佐劑(水包油、油包水乳劑和水包油包水型)、天然來源佐劑(蜂膠、皂苷)、胞因子類佐劑(GMCSF、IL-12等)、Toll樣受體(TLR)激動劑佐劑(Poly(I:C)、CpG ODN等)、脂質體佐劑、納米材料佐劑等。TLR激動劑佐劑和細胞因子佐劑是近年來研究的比較熱的疫苗佐劑。

        HIV分HIV-1和HIV-2兩種，HIV-1毒力更強且更具傳染性，全球大多數艾滋病病例是HIV-1感染造成，HIV-2感染主要局限於非洲西部地區。

        另一項I/IIa期臨床研究ASCENT(HPX2003/HVTN 118)評估Clade C和Mosaic gp140二價組合與單價Clade C gp140的免疫原性。該研究招募了152名健康受試者，分別接種：Ad26.Mos4.HIV(四價腺病毒血清26型載體“馬賽克”疫苗)和磷酸鋁為佐劑的二價Clade C/Mosaic gp140(n=100)、Ad26.Mos4.HIV疫苗和有佐劑的單價Clade C gp140(n=26)、安慰劑(n=26)。結果顯示第52周(最後一次疫苗接種後4周)，在方案中添加二價Clade C和Mosaic gp140組合與單價Clade C gp140相比可以提高對全球不同HIV毒株的免疫反應，兩種主動疫苗方案都能誘導對所有測試抗原的結合和功能性抗體，即對多種HIV亞型誘導了高免疫應答。

        2019年9月起，科學家們將在數千人中對這種新型“馬賽克”疫苗進行測試，以評估該疫苗是否能提供對艾滋病毒的預防。MosaicoIII期試驗將在變性人和美洲及歐洲的男男性行為者(據美國疾病控製和預防中心的數據，這部分群體受艾滋病毒的影響尤為嚴重)中進行，招募來自8個國家(包括阿根廷、意大利、墨西哥、波蘭和美國)接近55個臨床試驗點的3,800名參與者。

        其中，一半的參與者將在一年內接種4次疫苗，另一半將接受對照安慰劑。研究團隊希望，他們的疫苗能有效保護至少65%的研究參與者，並希望到2023年取得成果。

        艾滋病毒遺傳物質的高度複雜性和變異性，遠超世界上已知的任何病原體，達到了令人咂舌的地步，開發艾滋病疫苗步履維艱。

        1998年，首個候選AIDS疫苗AIDSVAX由VaxGen公司發起第一次大規模Ⅲ期試驗(采用蛋白質初免方法)於2003年宣告失敗。2004年默沙東公司研發的Ad5(Adenovirus serotype5，即載體是複製缺陷型 5 型腺病毒)疫苗被證明既不能有效預防病毒感染，也不能減少病毒攜帶者體內的血漿病毒載量，長期跟蹤甚至發現注射疫苗的人感染風險反而更高，其中一種解釋為rAd5(對Ad5載體的預存免疫)是導致風險原因，該試驗於2007年年宣告失敗並成為艾滋病疫苗研發史上最沉重一擊。在過去30年中，盡管已有100多種艾滋病毒疫苗在人體中進行了測試，但隻有5個預防性艾滋病疫苗獲準進行大規模人體試驗、而其中僅1種在泰國進行的RV144疫苗試驗顯示出一定的防禦效果。

        在RV144試驗中首次采用“prime-boost”聯合免疫。有16402受試者在6個月的時間裏接受了1次主要的疫苗接種，以及6次增強疫苗的接種。其中4針賽諾菲研製的重組金絲雀痘苗病毒載體疫苗ALVAC HIV(VCP 1521)，2針重組gp120蛋白疫苗AIDSVAX B/E(gp120，HIV表麵的糖蛋白)的疫苗。上圖為RV144試驗數據：累積感染率。

        在接受RV144疫苗後不久，受種者感染風險降低了60%，但這種影響在一年內減弱，3.5年研究時間結束時接種疫苗的個體的感染可能性降低到31.2%，雖然療效太低而無法推廣到常規使用，卻是史上唯一能提供抗艾滋病病毒保護的疫苗候選藥物。

        RV144是金絲雀痘病毒載體啟動疫苗-gp120增強疫苗方案：ALVAC-HIV(VCP 1521)疫苗由金絲雀痘病毒中嵌入三個HIV基因製成的疫苗(Env/Gag/Pol)。金絲雀痘病毒是一種感染禽類的病毒，其本身不能在人類身上引起疾病或與繁殖，但可以激活人體的免疫應答。AIDSVAXB/E是由基因工程製造的抗gp120疫苗。上圖為HIV疫苗研發思路：順時針分別為死疫苗、重組病毒載體疫苗、重組細菌載體疫苗、DNA、重組亞單位、合成多肽、減毒活疫苗。

        正如強生在第10屆國際艾滋病協會HIV病毒會議上的報告所說，“馬賽克”疫苗在人體身上進行的小規模實驗室測試表明，該疫苗被注射後至少可以引發兩年的強烈免疫反應。埃默裏大學艾滋病研究員GuidoSilvestri說：“新型馬賽克疫苗比泰國RV144疫苗試驗中觀察到的反應更持久。”

        “馬賽克”疫苗的IIb期概念驗證(proof-of-concept)療效研究Imbokodo(正式名稱HPX2008/HVTN 705，imbokodo是祖魯語“岩石”)已完成受試者招募，在來自南非艾滋病毒感染率高的5個國家的2600例18-35歲年輕女性中，進行馬賽克預防性疫苗的第一次療效研究。第二次療效研究便是MosaicoⅢ期臨床試驗。作為助攻產生HIV抗體的“增強(boost)”，Mosaico的不同之處在於第三次和第四次注射的最後兩劑疫苗中，添加非洲、美洲、歐洲和大洋洲常見HIV的合成蛋白質。“馬賽克”疫苗研發者Dan Barouch透露，這種“增強”將使“馬賽克”疫苗成為真正的全球疫苗。預計Imbokodo試驗的初步結果將在2021年發布,Mosaico預計在2023年。

        Mosaico團隊中來自加州大學舊金山分校的流行病學家Susan Buchbinder談到：“在目前可用於保護人們免受感染的預防措施中(包括避孕套和捕獲並阻斷艾滋病病毒在人體內擴散的PrEP)，加入有效的艾滋病毒疫苗，可能會為艾滋病的治療帶來巨大的改觀，我們致力於確保艾滋病毒疫苗試驗結果能夠推廣給艾滋病毒感染負擔最重的人群”。“一些預防方法，例如PrEP，需要每日服用一次抗逆轉錄病毒藥物的患者依從性，這對部分患者可能難以維持。每隔一年幾次的疫苗注射可能是一種更好的選擇。”參與該研究的Jorge Sánchez補充道。

        不過，一些研究人員對“馬賽克”疫苗持保留意見。中國疾控中心專家吳尊友曾表示，“有抗體產生不代表艾滋病康複、不代表艾滋病毒進入人體不會再次感染、不代表阻止了艾滋病發展。”牛津大學的免疫學家TomášHanke指出，HIV病毒可能會迅速變異，逃逸人體免疫防禦係統的進攻，因此他在創造另一種含很少發生突變的HIV蛋白的“馬賽克”疫苗。加拿大曼尼托巴大學的艾滋病研究員Ma Luo懷疑，找到一種有效的疫苗需要比馬賽克研究人員想象的時間更長。

        傷寒杆菌發現後105年研製出疫苗，百日咳疫苗曆時89年，脊髓灰質炎47年，麻疹42年，免疫原性相對較強的乙肝疫苗也花費接近16年。艾滋病發現至今不足40年，即便困難重重，但希望從未遠去。究竟艾滋病預防性疫苗這一新藥研發的重災區能否在未來3-5年內取得真正的突破性進展，期待進一步的試驗數據帶來好消息。為愛防艾，你我同在。