基礎醫學

揭示一種阻止蛋白聚集物在線粒體中聚集的新機製

作者:佚名 來源:生物穀 日期:2019-10-21
導讀

         蛋白聚集物對線粒體功能是有害的,因而會破壞向它們的宿主細胞提供化學能。在一項研究中,來自德國慕尼黑大學等研究機構的研究人員描述了一種阻止這些蛋白聚集物在線粒體中聚集的蛋白複合物。相關研究結果發表在Nature期刊上,論文標題為“Structure and function of Vms1 and Arb1 in RQC and mitochondrial proteome homeostasis”。

關鍵字:  蛋白聚集物 | 線粒體 

        作為一種細胞器,線粒體為高等生物中的細胞提供它們的代謝和功能維持所必需的化學能。此外,許多必需代謝物的生物合成發生在這些細胞器中。因此,必須快速檢測和修複它們的功能出現的任何擾動---比如,錯誤折疊蛋白的異常堆積。

        在慕尼黑大學生物醫學中心的Walter Neupert、慕尼黑大學基因中心的Roland Beckmann和日本仙台大學的Toshifumi Inada的領導下,這些研究人員如今闡明了細胞抑製前往線粒體的毒性蛋白聚集物形成的機製之一。如果不加以抑製的話,這些蛋白聚集物就會切斷為不可或缺的細胞功能提供的能量。

        蛋白由稱為核糖體的細胞器合成。這些RNA-蛋白複合物(即核糖體)對從細胞核輸出的確定著特定蛋白氨基酸序列的信使RNA(mRNA)藍圖進行解碼。核糖體從確定的起始位點開始依次附著於mRNA分子上。這允許每個mRNA分子以裝配線方式編程每種特定蛋白的許多拷貝的合成。如果這個過程受到中斷而且前麵的核糖體發生停滯,那麼後麵的核糖體堆積在後麵。在這些條件下,它們附著的不完整蛋白(譯者注:指的是因核糖體停滯,核糖體上的蛋白未完整合成)能夠容易地彼此相互作用以形成蛋白聚集物。為解決此類交通擁堵,細胞激活“核糖體相關質量控製(ribosome-associated quality control, RQC)機製”。RQC途徑的作用機製是讓停滯的核糖體的兩個亞基(60S大亞基和40S小亞基)分離開來(從而釋放mRNA)並且將丙氨酸(A)和蘇氨酸(T)附著到60S亞基上不完整蛋白的停滯羧基末端(譯者注:指的是因核糖體停滯,核糖體在mRNA的特定局部大量堆積,核糖體上的新生蛋白未能完整合成,這就意味著在發生核糖體停滯後,新生蛋白的羧基末端停滯了,也就是羧基末端不再添加新的氨基酸)上。這樣,這種不完整的蛋白從核糖體中釋放出來,“CAT尾巴”標誌著它隨後會被降解。

        然而,就線粒體蛋白而言,情況就更加複雜了。大多數受到抑製或發生停滯的線粒體蛋白是由附著在線粒體膜孔上的核糖體在細胞質中形成的,這些新生的線粒體蛋白通過這些孔直接進入這種細胞器。這種合成與線粒體攝取的緊密連接阻礙了CAT標記的蛋白在細胞質中的釋放和裂解。此外,CAT標記的蛋白本身具有增加的聚集傾向,因此它們的輸入對線粒體功能尤其有害。

        幸運的是,細胞已進化出一種專門用於線粒體蛋白的RQC替代形式。這項新研究的作者之前已證實Vms1蛋白在這一途徑中發揮著關鍵作用,但這種RQC模式的確切機製尚不清楚。Beckmann說,“通過將基於低溫電鏡的結構分析與生化、分子生物學和遺傳學實驗相結合,我們如今成功地闡明了Vms1的工作機製。”Vms1能夠解離核糖體並釋放出停滯的蛋白,不論這種停滯的蛋白是否攜帶CAT序列。因此,它有效地抵消了添加到線粒體蛋白上的CAT序列,從而降低了蛋白聚集的風險以及對線粒體和細胞功能的不利影響。此外,Beckmann及其同事們發現了一種之前未被描述的在這整個過程中發揮作用的蛋白:Arb1,並展示了它與Vms1之間如何相互作用。這些新的研究結果可能有助於更好地了解各種疾病,包括代謝疾病和神經退行性疾病,這些疾病與線粒體功能的損害有關。

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