造血幹細胞(hemapoietic stem cell, HSC)是存在於造血組織中的一群原始造血細胞，它不是組織固定細胞，可存在於造血組織及血液中。造血幹細胞在人胚胎2周時可出現於卵黃囊，妊娠5個月後，骨髓開始造血，出生後骨髓成為幹細胞的主要來源。在造血組織中，所占比例甚少。現代醫學中，造血幹細胞在骨髓移植和疾病治療方麵有重要作用。

        1988年法國的Gluckman教授在國際上率先成功采用臍血造血幹細胞移植，救治了一名貧血患兒，標誌著臍帶血造血幹細胞移植時代的開啟。全球現每年約進行6萬例骨髓移植術，其中使用自體和同種異體造血幹細胞完成骨髓移植術的患者人數分別為近3.5萬和2.5萬例。

        造血幹細胞的來源主要包括骨髓、外周血和臍帶血。如今，“骨髓移植”已漸漸被“外周血造血幹細胞移植”代替。也就是說，現在捐贈骨髓已不再抽取骨髓，而隻是“獻血”了。 臍帶血是胎兒娩出斷臍後殘留在臍帶和胎盤中的血液，富含造血幹細胞，可用於治療急、慢性白血病和某些惡性腫瘤等多種重大疾病。

        基於此，小編針對近年來造血幹細胞研究取得的進展進行一番梳理，以饗讀者。

        1.eLife：神奇!一種抗關節炎藥物竟可阻止結核杆菌在造血幹細胞中增殖

        doi:10.7554/eLife.47013

        在一項新的研究中，來自比利時天主教魯汶大學和巴西桑塔卡塔琳娜聯邦大學的研究人員發現一種用於抵抗關節炎的藥物也可以阻止一種允許結核杆菌感染並劫持造血幹細胞的過程。相關研究結果於2019年10月22日發表在eLife期刊上，論文標題為“An evolutionary recent IFN-IL-6-CEBP axis is linked to monocyte expansion and tuberculosis severity in humans”。論文通訊作者為天主教魯汶大學免疫學家Johan Van Weyenbergh和桑塔卡塔琳娜聯邦大學免疫學家André Báfica。

        這些研究人員使用了來自健康捐獻者骨髓和臍帶血的造血幹細胞。Van Weyenbergh說，“我們將這些造血幹細胞放入試管中，並使其暴露於結核杆菌中。結果發生了兩個過程：這種細菌感染了這些造血幹細胞並開始在其中增殖。與此同時，這些造血幹細胞將自身轉化為 一類非常特殊的白細胞。在正常情況下，白細胞保護我們的身體免受感染，但是在這種情形下，它們被這種細菌劫持並成為它的理想宿主細胞。

        好消息是，有一種方法可以阻止這個過程。Van Weyenbergh說：“我們對數據庫進行了大規模的計算機分析，這些數據庫具有對結核杆菌和造血幹細胞都重要的基因。令我們吃驚的是，這種分析使得我們找到了一種抗關節炎的藥物：托珠單抗(Tocilizumab)。在試管中 加入這種藥物可以起到一箭雙雕的作用：造血幹細胞向宿主細胞的轉化停止了，而且結核杆菌的增殖速率減慢了。”

        2.JAMA：臨床試驗表明非清髓性自體造血幹細胞移植有望治療複發緩解型多發性硬化症

        doi:10.1001/jama.2018.18743

        非清髓性自體造血幹細胞移植(nonmyeloablative autologous hematopoietic stem cell transplantation, 非清髓性自體HSCT)代表著一種減緩或預防的複發緩解型多發性硬化症(relapsing-remitting multiple sclerosis)的潛在有效方法，但是人們並不清楚它是 否優於疾病改善治療(disease-modifying therapy, DMT)。

        在一項新的臨床研究中，為了比較非清髓性自體HSCT與DMT對疾病進展的影響，來自美國、瑞典、英國和巴西的研究人員開展了一項隨機臨床試驗(臨床試驗登記號：NCT00273364)。結果發現，與DMT治療相比，非清髓性自體HSCT治療顯著延長了病情進展時間。相關研究 結果近期發表在JAMA期刊上，論文標題為“Effect of Nonmyeloablative Hematopoietic Stem Cell Transplantation vs Continued Disease-Modifying Therapy on Disease Progression in Patients With Relapsing-Remitting Multiple Sclerosis”。

        這些作者在2005年9月20日至2016年7月7日之間，在美國、歐洲和南美的4個中心共招募了110名複發緩解型多發性硬化症患者：在前一年接受DMT治療後至少出現2次疾病複發;擴展殘疾狀態量表(Expanded Disability Status Scale, EDSS，評分範圍為0到10，10為最嚴 重的神經神經殘疾)的評分為2.0～6.0。這些作者對這些患者進行了隨機分配。最後一次隨訪發生在2018年1月，數據庫鎖定發生在2018年2月。

        在這110名隨機分配的患者(73名[66%]婦女;平均年齡為36 [SD，8.6]歲)中，103人仍繼續參加這項臨床試驗，其中98人在1年中接受評估，23人在5年中每年接受評估(中位隨訪2年;平均2.8年)。HSCT治療組中的3名患者和DMT治療組的34名患者發生了疾病進展。由 於發生的事件太少，HSCT治療組無法計算中位進展時間。DMT治療組的中位進展時間為24個月(四分位間距為18～48個月)(風險比為0.07; 95%CI為0.02-0.24;P <0.001)。在第一年，HSCT治療組的EDSS平均評分從3.38降低到2.36，而DMT治療組的平均EDSS評分從 3.31升高到3.98(組間平均差異為-1.7;95%CI為-2.03～-1.29; P <0.001)。沒有患者死亡，而且接受HSCT治療的患者沒有出現非造血4級毒性事件(比如心肌梗塞，敗血症或其他致殘或潛在的危及生命的事件)。

        3.Neurology：臨床試驗表明造血幹細胞移植可逆轉視神經脊髓炎

        doi:10.1212/WNL.0000000000008394

        在一項新的臨床研究中，來自美國西北大學費恩柏格醫學院和梅奧診所的研究人員報道造血幹細胞移植可逆轉一種使人衰弱的神經係統疾病，這種稱為視神經脊髓炎(neuromyelitis optica)的疾病導致一半的患者在確診後5年內失明和失去行走的能力。大多數患者在接 受造血幹細胞移植5年後保持良好，並且能夠避免每年花費高達50萬美元的藥物治療。相關研究結果近期發表在Neurology期刊上，論文標題為“Autologous nonmyeloablative hematopoietic stem cell transplantation for neuromyelitis optica”。

        在這項臨床研究中，12名視神經脊髓炎患者接受了造血幹細胞移植。在移植5年後，在這12名患者中，僅有2人發生疾病複發，不得不重新接受藥物治療。這似乎是造血幹細胞移植可以逆轉的第四種慢性疾病。

        論文第一作者、西北大學費恩柏格醫學院醫學教授、免疫療法與自身免疫疾病負責人Richard Burt博士說，“造血幹細胞移植和藥物治療之間存在明顯的區別。造血幹細胞移植改善了患者的神經功能障礙和生活質量。他們的病情好轉，而且疾病標誌物AQP4在移植後長達 五年的時間裏消失了。”

        4.Blood：植物成分能夠提高基因療法的速度與有效性

        doi:10.1182/blood.2019000040

        目前，基因療法的治療過程需要從患者血液中分離出非常少量的造血幹細胞。這些細胞可以自我更新並產生所有其他類型的血細胞。然後，治療基因通過專門設計的病毒(稱為“慢病毒載體”)導入到這些細胞中。

        然而，造血幹細胞對病毒攻擊具有高度的抵抗力。它們借助於幹擾素誘導的跨膜蛋白IFITM來保護自己，該蛋白會攔截慢病毒載體。因此，Torbett說，要成功地將基因傳遞到造血幹細胞中，可能需要許多嚐試-以及大量昂貴的基因治療載體。

        美國斯克裏普斯研究所免疫學和微生物學係副教授Torbett博士他的團隊發現，將白藜蘆醇樣化合物卡巴酚A與慢病毒載體混合物一起添加到人類造血幹細胞中，這些細胞會喪失其天然防禦能力，並使慢病毒載體更容易進入。一旦將經過處理的幹細胞移植到小鼠體內，它 們就會分裂並產生包含新遺傳信息的血細胞。

        該方法的另一個主要優點是時間短：如果可以在更短的時間內完成血液幹細胞的基因遞送治療，則可以更快地將細胞重新施用給患者。Torbett說，這不僅使患者的治療更加方便，而且還有助於確保幹細胞不會失去自我更新的特性。

        5.Cell子刊：有趣!偉哥有望用於造血幹細胞移植

        doi:10.1016/j.stemcr.2019.09.004

        在一項新的研究中，來自美國加州大學聖克魯茲分校的研究人員開發出一種快速地獲得用於骨髓移植的供體造血幹細胞的新方法，這種方法聯合使用萬艾可(Viagra，俗稱偉哥)和另一種稱為普樂沙福(Plerixafor)的藥物。相關研究結果於2019年10月10日在線發表在 Stem Cell Reports期刊上，論文標題為“Viagra Enables Efficient, Single-Day Hematopoietic Stem Cell Mobilization”。

        骨髓移植主要用於治療癌症，是一種挽救生命的治療方案，它可在患者的一生當中恢複產生新血細胞的造血幹細胞。這些造血幹細胞通常僅存在於骨髓中。為了獲得用於骨髓移植的造血幹細胞，人們最初需要在髖骨上鑽孔並使用一種特殊的針從骨髓中直接取出造血幹細 胞。如今，更常見的是使用藥物讓造血幹細胞從骨髓進入血液中，然後從血液中收集它們。

        用於將造血幹細胞從骨髓動員到血液中的標準藥物方案需要連續數天注射粒細胞集落刺激因子(GCSF)，然後收集造血幹細胞，這種收集通常是在注射GCSF 4至6天後進行的。盡管這種方法的侵入性不如直接從骨髓中提取造血幹細胞，但是它並不總是成功的，而且經常會 引起骨痛和其他副作用，這會讓許多可能會從骨髓移植中受益的患者無法耐受。

        這項新研究展示了另一種替代方案，該方案可在2小時內動員骨髓中的造血幹細胞。它涉及在口服單劑偉哥，兩小時後注射一劑普樂沙福。論文通訊作者、加州大學聖克魯茲分校生物分子工程教授Camilla Forsberg說，“我們的方法可能極大地增加受益於骨髓移植的患者 數量。盡管已有方法做到這一點，但是標準藥物方案並不適合所有人。”

        6.Science子刊：毒蕈堿乙酰膽堿受體調節早期紅細胞祖細胞的自我更新

        doi:10.1126/scitranslmed.aaw3781

        成體幹細胞和祖細胞具有獨特的自我更新能力，靶向這一過程代表著潛在的治療機會。早期的紅細胞祖細胞，即爆發形成單位紅細胞(burst-forming unit erythroid，BFU-E)，具有巨大的自我更新潛力，是治療貧血的關鍵細胞類型。然而，研究人員們目前對BFU-E自我 更新機製的了解非常有限。

        在一項近日發表在《Science Translational Medicine》上的最新研究中，來自冷泉港實驗室和Memorial Sloan Kettering癌症中心(MSKCC)等單位的研究人員合作，發現毒蕈堿乙酰膽堿受體、膽堿能受體、毒蕈堿4 (CHRM4)通路調節BFU-E的自我更新，而對CHRM4的藥理 學抑製糾正了骨髓增生異常綜合征(myelodysplastic syndrome，MDS)的貧血、衰老和溶血。

        研究人員發現使用遺傳學手段下調CHRM4或者選擇性拮抗劑PD102807抑製CHRM4可促進BFU-E自我更新，而在體內應激條件下，刪除CHRM4可增加紅細胞生成。此外，研究人員還發現毒蕈堿乙酰膽堿受體拮抗劑糾正了小鼠體內MDS、衰老和溶血模型的貧血，延長了MDS小鼠的 生存期。

        通過機製研究，研究人員發現毒蕈堿受體拮抗劑促進BFU-Es擴增的作用是通過循環AMP誘導轉錄因子CREB介導的，其作用靶點是上調BFU-E自我更新的關鍵調節因子。

        7.Cell Stem Cell：經過基因改造的HSC-iNKT細胞提供持久的抗腫瘤免疫反應

        doi:10.1016/j.stem.2019.08.004

        恒定自然殺傷細胞(invariant natural killer T cell, iNKT)稱為免疫係統的“特種部隊”。盡管它們在體內相對較少，但是它們要比許多其他的免疫細胞功能強大。在一項針對小鼠的研究中，來自美國加州大學洛杉磯分校的研究人員發現他們可以利用iNKT細胞的功 能攻擊腫瘤細胞並治療癌症。這種方法可以抑製移植到小鼠體內的多種類型人類腫瘤的生長。相關研究結果發表在2019年10月3日的Cell Stem Cell期刊上，論文標題為“Development of Hematopoietic Stem Cell-Engineered Invariant Natural Killer T Cell Therapy for Cancer”。論文通訊作者為加州大學洛杉磯分校伊萊-艾迪斯布羅德再生醫學與幹細胞研究中心成員Lili Yang。論文第一作者為加州大學洛杉磯分校的Yanni Zhu和Drake Smith。

        這些研究人員的目標是開發一種能永久性地增強人體自然產生更多iNKT細胞能力的療法。他們從造血幹細胞開始，其中造血幹細胞是在骨髓中發現的細胞，它們可以自我複製，並可以變成所有類型的血細胞和免疫細胞，包括iNKT細胞。他們對這種幹細胞進行了基因改造 ，使得它們經編程後產生iNKT細胞。他們在攜帶人類骨髓和人類癌症---多發性骨髓瘤(血癌)或黑色素瘤(實體瘤)---的小鼠上測試了所獲得的細胞，即造血幹細胞經過基因改造後產生的恒定自然殺傷細胞(hematopoietic stem cell-engineered invariant natural killer T cell, HSC-iNKT細胞)，並研究了在HSC-iNKT細胞整合到骨髓後的小鼠免疫係統、癌症和HSC-iNKT細胞發生了什麼。他們發現這些經過基因改造的造血幹細胞可以正常分化為iNKT細胞，並在小鼠的餘下的生命(通常大約一年)中繼續產生iNKT細胞。

        8.Nature：不對稱溶酶體遺傳預測造血幹細胞的活化

        doi:10.1038/s41586-019-1531

        造血幹細胞在整個生命周期中自我更新，並可以分化為所有的血細胞譜係，並能在移植後修複受損的血液係統。

        近日來自蘇黎世聯邦理工學院(ETH Zurich)的帶領一個多學科合作團隊證明了細胞降解機器--包括溶酶體、自噬體、絲裂體和蛋白質NUMB--可以不對稱地遺傳到造血幹細胞子細胞。這種不對稱遺傳預測了造血幹細胞子細胞及其後代未來的不對稱代謝和翻譯活化以及命運。

        因此，該研究為造血幹細胞中不對稱細胞分裂的存在提供了證據，相關研究成果於近日發表在Ntaure雜誌上，題為"Asymmetric lysosome inheritance predicts activation of haematopoietic stem cells"。

        9.Science子刊：對特定的造血幹細胞亞群進行CRISPR-Cas9基因編輯可有效逆轉多種血液疾病的症狀

        doi:10.1126/scitranslmed.aaw3768

        在一項新的研究中，來自美國弗雷德哈欽森癌症研究中心等研究機構的研究人員利用CRISPR-Cas9對長壽的造血幹細胞進行編輯，從而逆轉在包括鐮狀細胞病和β地中海貧血在內的幾種血液疾病中觀察到的臨床症狀。這是科學家們首次對成體造血幹細胞中的一個特定亞群的遺傳組成進行特異性編輯，其中造血幹細胞是血液和免疫係統中所有細胞的來源。相關研究結果近期發表在Science Translational Medicine期刊上，論文標題為“Therapeutically relevant engraftment of a CRISPR-Cas9–edited HSC-enriched population with HbF reactivation in nonhuman primates”。

        在這項有望導致人體臨床試驗的臨床前研究中，這些研究人員選擇了一個與鐮狀細胞病和β-地中海貧血相關的基因，這兩種血液疾病都是由血紅蛋白產生中存在的遺傳缺陷導致的。其他的研究已表明重新激活一種在胎兒發育過程中起作用的但在我們的第一個生日時就不再產生的血紅蛋白版本---胎兒血紅蛋白，就可逆轉疾病症狀。

        這些研究人員利用CRISPR-Cas9基因編輯移除一部分通常會阻止胎兒血紅蛋白產生的遺傳密碼。利用CRISPR切割這段控製性的DNA片段使得紅細胞能夠持續地產生升高水平的胎兒血紅蛋白。

        這些研究人員對靶向幹細胞進行了高效編輯：在輸注之前，78%的靶向幹細胞在實驗室培養皿中發生了編輯。一旦輸注到體內後，這些經過編輯的幹細胞在體內定植、增殖並產生血細胞，其中30%的血細胞含有經過編輯的遺傳密碼。這導致高達20%的紅細胞攜帶胎兒血紅蛋白，這種類型的血紅蛋白可逆轉鐮狀細胞病和地中海貧血中的疾病症狀。

        10.Nature：重大進展!28天內在體外將造血幹細胞的數量擴大900倍，讓無需接受調理治療的造血幹細胞移植成為可能

        doi:10.1038/s41586-019-1244-x

        在一項新的研究中，來自美國斯坦福大學和日本東京大學等研究機構的研究人員可能破解了在沒有放療和化療的情況下進行幹細胞移植和基因治療的密碼。

        幾十年來，科學家們在實驗室中培養大量造血幹細胞的嚐試一直受阻。這些罕見的骨髓細胞單獨負責產生血液和免疫係統中的所有細胞。培養這些細胞的困難嚴重阻礙了許多研究工作，包括那些讓某些癌症或血液疾病患者更容易和更安全地接受幹細胞移植或基因治療的研究工作。

        如今，這些研究人員破解了這些密碼。通過調整培養這些細胞的營養液中的組分、用於支持它們生長的專門分子和培養它們所需的物理條件，他們首次證實誘導來自小鼠的造血幹細胞在短短28天的時間內自我更新數百甚至數千次是可能的。

        論文共同通訊作者、斯坦福大學遺傳學教授Hiromitsu Nakauchi博士說道，“這是我作為幹細胞研究員的人生目標之一。50年來，世界各地實驗室的科學家們一直在尋找大量培養這些細胞的方法。如今，我們鑒定出一係列條件，足以讓這些細胞的數量在短短一個月內擴大900倍。我們認為這種方法可能引發在人體中開展造血幹細胞移植和基因治療的變革。”

        特別地，這些研究人員證實在不首先消除受者自身幹細胞群體的情況下，成功地將大量體外培養的造血幹細胞移植到小鼠體內是有可能的。如果這種技術也適用於人類，那麼它可能在移植前讓數千名患有血液疾病或免疫疾病的患者免受嚴格的放療或化療方案。它還可能允許臨床醫生利用患者自己的經過基因校正的幹細胞進行基因治療。

        11.Hum Gene Ther：基因療法治療地中海貧血症效價分析

        doi:10.1089/hum.2018.178

        基因治療有望治愈β-地中海貧血，而一項新的研究已經表明，與異基因造血幹細胞移植(HSCT)治療相比，基因治療在2年內與更少的並發症和住院率有關。該研究分析和比較了基因治療與HSCT對β-地中海貧血患者的有效性和成本，相關研究成果發表在《Human gene therapy》雜誌上。

        巴黎第七大學的Severine Coquerelle領導的一個法國研究團隊完成了這項研究，題為“Innovative Curative Treatment of Beta Thalassemia: Cost-Efficacy Analysis of Gene Therapy Versus Allogenic Hematopoietic Stem-Cell Transplantation”。

        接受HSCT治療的患者發生感染性並發症的幾率是其他患者的3倍。基因治療的成本約為HSCT的2.8倍，其中近一半的基因治療成本來自於載體的製備。

        12.Stem Cell Rep：研究揭示紅細胞和白細胞的來源

        doi:10.1016/j.stemcr.2019.02.007

        在近日發表在《Stem Cell Reports》上的一項新研究中，加州大學聖克魯茲分校傑克巴斯金工程學院生物分子工程教授Camilla Forsberg的實驗室克服了技術上的障礙，對造血幹細胞產生的血細胞進行了全麵的統計。他們的發現對於理解諸如貧血、免疫係統疾病以及血癌(如白血病和淋巴瘤)等疾病具有重要意義。

        Forsberg說:“我們正試圖了解血細胞和免疫細胞生產的平衡，這在許多疾病中都是失調的。”造血幹細胞產生成熟血細胞的過程涉及到多個祖細胞群，這些祖細胞在發育成完全成熟的細胞時，會逐漸遵循特定的“命運”。道路上的一個主要岔路口在“淋巴祖細胞”和“髓祖細胞”之間，前者產生白細胞，後者產生其他種類的白細胞、紅細胞和血小板。骨髓中的大多數細胞屬於髓係。

        這項新研究的一個關鍵發現是，所有具有骨髓潛能的祖細胞產生的紅細胞都比任何其他類型的細胞多得多。這是令人驚訝的，因為許多以前的研究中，祖細胞在體外培養生長時，研究人員發現它們產生紅細胞和血小板的能力有限。Forsberg說，這些結果現在看來是人工培養條件造成的。她說:“很多這樣的實驗很難理解，因為我們知道我們的身體需要製造大量的紅細胞和血小板。我們的研究結果表明，這些祖細胞保留了大量的紅細胞潛能。事實上，我們認為紅細胞生成是默認的途徑。”

        在第一作者、Forsberg實驗室的研究生Scott Boyer領導的實驗中，研究人員將不同的祖細胞群移植到小鼠體內，追蹤紅細胞、血小板(血液的第二大成分)和免疫細胞的產生。Boyer還能夠移植單個祖細胞，然後識別其產生的血液和免疫細胞。通過對從移植的祖細胞中產生的成熟血細胞數量進行量化，研究人員能夠證明，除了淋巴祖細胞外，紅細胞是迄今為止所有祖細胞中所產生的最豐富的細胞類型。