【1】Emicizumab預防用於兒童A型血友病

        https：//doi.org/10.1182/Blood.2019001869

        Emicizumab是一種雙特異性的人源化單克隆抗體，通過橋接激活因子(F) IX和FX來恢複A型血友病的FVIII激活功能缺陷。Guy Young等人開展了一項3期臨床試驗，評估emicizumab預防用於兒童A型血友病的療效和安全性。

        研究招募既往接受過間歇性/預防性旁通藥物(BPAs)治療的受試者，予以皮下emicizumab治療：A組：1.5mg/kg·周;B組：3mg/kg·2周;C組：6mg/kg·4周。評估藥代動力學、安全性和效果。

        共招募了85位12歲以下的患者。A組65人，年化需處理的出血事件率(ABR)為0.3(95% CI 0.17-0.50)，77%的患兒未發生需處理的出血事件。對15位既往服用過BPA預防的受試者進行單獨對比，結果顯示emicizumab預防可將ABR降低99%。B組和C組，分別有10為患兒，ABRs分別是0.2(95% CI 0.03-1.72)和2.2(95% CI 0.69-6.81)。最常見的副反應事件有鼻咽炎和注射部位反應;無血栓事件發生。88位受試者中有2位產生了具有中和特性的抗藥抗體(ADAs)，與emicizumab血藥濃度降低有關;1位表現為無效果，另1位，隨時間的推移，在未幹預也沒出血的情況下，ADAs自行消失。無論采用了何種治療方案，所有其他受試者的emicizumab血藥濃度均達到了有效水平。

        【2】新型CAR-T療法既可緩解CD19 CAR T細胞細胞因子釋放綜合征同時保證抗白血病療效

        https：//doi.org/10.1182/blood.2019001463

        采用CD19特異性嵌合抗原受體重定向的T細胞適配性轉移的免疫療法治療B係急性淋巴細胞白血病，可挽救80%以上的複發性/難治性疾病患者。這種新形式的治療指數由於CAR T細胞移植時出現的免疫毒性綜合征而降低。

        近期，研究人員發現在接受CD4：CD8 T細胞成分4-1BB：zeta CAR T細胞產品治療的患者中，重度細胞因子釋放綜合征的發生率較低。而且早期注射托珠單抗和(或)糖皮質激素幹預可能會降低受試者從輕度CRS向嚴重CRS轉變的概率。

        雖然早期使用托西珠單抗和/或皮質類固醇幹預的受試者的數量增加了一倍，但與未接受幹預的受試者相比，對最小殘留病灶陰性完全緩解率或隨後的功能性CAR T細胞的持久性，均無明顯的有害影響。此外，早期予以幹預措施並沒有增加神經毒性或感染後後遺症的風險。

        【3】AMPK和BET雙重抑製或可延緩AML的進展

        https：//doi.org/10.1182/blood.2019001076

        代謝的改變促進了癌細胞的兩個特征：無限增殖和分化阻滯。AMP-激活蛋白激酶(AMPK)是急性髓係白血病(AML)中對葡萄糖代謝至關重要的生物能量主調節因子，其抑製作用可延緩白血病的進展，但AMPK的代謝功能是否能改變AML的表觀基因組尚不明確。

        研究人員證明了AMPK通過連接乙酰輔酶A穩態與BET蛋白募集到染色質上來維持MLL重排型AML的表觀基因組。AMPK缺失可減少乙酰輔酶A和組蛋白的乙酰化，使得BET蛋白從白血病初始細胞的染色質上脫離下來。在小鼠和患者來源的異種移植AML模型中，采用AMPK和BET抑製劑可協同抑製AML的發生發展。

        【4】IL-7R信號--預防T-ALL複發的重要靶點

        https：//doi.org/10.1182/blood.2019000982

        急性T淋巴細胞白血病(T-ALL)是一種侵襲性惡性血液病，由調控胸腺T細胞發育的信號通路失調引起。複發率高，複發患者的預後極其不良。因此，開發新的特異性靶向調控白血病啟動細胞(LIC)活性的通路的新療法對治療難治性T-ALL至關重要。

        白細胞介素-7受體(IL-7R)是T-ALL中普遍表達的一條重要的T細胞發育通路，與白血病的進展密切相關。但IL-7R/IL-7信號在T-ALL病理過程中的作用以及對該疾病複發的貢獻尚未明確。為了直接探索IL-7R靶向治療T-ALL複發是否有效，研究人員采用一種明確的NOTCH1誘導的T-ALL模型，因為大多數T-ALL患者都存在NOTCH1突變激活的情況，而NOTCH1是IL-7R表達的轉錄調控因子。采用功能喪失性方法，研究人員發現用Il7r缺陷小鼠組成性激活Notch1的造血前體細胞移植到免疫缺陷小鼠上時，不能誘發白血病，而野生型小鼠的可誘發，證明了IL-7R的功能對於Notch1誘導的T細胞白血病發生必不可少。此外，研究人員還證明了IL-7R表達是具有LIC潛能的T-ALL細胞的早期功能性生物標誌物，並證實IL-7R信號受損會阻礙患者來源的T-ALL移植瘤的定植和進展。值得注意的是，研究人員還發現IL-7R依賴性的LIC活性和白血病進展可以擴展到人類的B-ALL。

        【5】紅係細胞分化過程中的黏連蛋白依賴性的基因表達調控

        https：//doi.org/10.1182/blood.2019001553

        黏連蛋白複合體破壞會改變基因的表達，在髓樣瘤變中常見黏連蛋白突變，提示黏連蛋白在造血過程中起著重要作用。Daniel Sasca等人對黏連蛋白的動力學以及對造血幹細胞的穩態和分化的調控作用進行研究。

        之用在紅細胞分化過程中，活性調控元件上結合的黏連蛋白才回增加。抑製性Ets轉錄因子Etv6的預結合可預測這些元件的黏連蛋白結合，以及Etv6與黏連蛋白在染色質上的相互作用。敲除黏連蛋白可嚴重破壞紅係分化，特別是Etv6預結合的位點，但會增強自我更新的程序。