BioMarin是一家全球性的生物技術公司，專注於開發治療嚴重且危及生命的罕見和超罕見遺傳疾病的創新療法。近日，該公司宣布，評估基因療法valoctocogene roxaparvovec(valrox，BMN270)治療重度A型血友病療效和安全性的I/II期研究的三年數據已發表於《新英格蘭醫學雜誌》(NEJM)，文章標題為：Multiyear Follow-up of AAV5-hFVIII-SQ Gene Therapy for Hemophilia A。這也是NEJM發表有關valrox的第二篇文章。

        結果顯示，單次輸注valrox實現了持久的臨床相關益處：接受4e13vg/kg或6e13vg/kg劑量valrox治療的所有13例受試者，出血事件年化率大幅降低、完全停止使用預防性因子VIII;其中12例受試者還經曆了靶關節(target joint)出血的完全消除。

        反複出血進入同一關節導致“靶關節”，其定義為6個月內發生≥3次出血進入同一關節內。血液進入關節可導致疼痛，最終導致關節損傷和永久性損傷(血友病性關節病)。靶關節的消除是指連續12個月內出血進入關節的次數少於2次。

        除了報告安全性和有效性之外，這篇文章還有助於進一步了解基因治療研究中觀察到的變化性，並對DNA持久性的機製提供見解。文章指出，最常見的不良事件是丙氨酸氨基轉移酶(ALT)水平的短暫升高，沒有持續肝損傷的跡象，也沒有受試者退出研究。

        ——6e13 vg/kg劑量隊列的年出血率和因子VIII水平：接受6e13vg/kg劑量valrox輸注的7例受試者，給藥三年後，年治療出血事件的中位數為0，平均年化出血率從基線(接受預防性標準護理)時的平均(+SD)16.3+15.7次事件/年(中位數：16.5次事件/年)下降至第三年的0.7+1.6次事件/年(中位數：0.0次事件/年)，減少了96%。

        在進入研究前一年，僅有一例接受預防性治療的受試者沒有發生需要額外因子VIII治療的突破性出血事件。在治療第三年，共有6例受試者(86%)沒有發生出血事件。在第一年、第二年、第三年，71%(5例)、86%(6例)、86%(6例)受試者無需輸注因子VIII。相比之下，僅17%(1例)受試者在進入研究前一年無需輸注因子VIII。所有受試者都經曆了靶關節的完全消除。

        此外，采用顯色底物(CS)分析法、以每分升國際單位(IU/dL)計，在治療3年期間因子VIII表達水平足以達到止血效果。因子VIII的表達可能已經進入了一個平穩期，因為下降的速度已經大大減慢，這可能預示著持久的、長期的表達。在valrox輸注第1、第2、第3年末，平均因子VIII活性水平分別為64、36、33 IU/dL，中位因子VIII活性水平分別為60、26、20 IU/dL。

        ——6e13vg/kg劑量隊列外源性因子VIII的年化使用：在6e13vg/kg劑量下，外源性因子VIII使用的中位數從每年138.5次減少到第3年的每年0次。在進入研究的前一年，每例受試者的因子VIII輸注的平均年化次數為136.7+22.4次;在第3年末，外源性因子VIII使用的平均年化次數降低96%，至平均5.5+9.4次。在輸注5周後發生的98%的因子VIII輸注被報告與2例受試者全膝關節置換術相關，這是由於先前存在的慢性血友病性關節病所致。在第5周後，該隊列共報告了11次治療出血事件，其中10次發生在一例受試者身上，這例受試者在給藥後的因子VIII表達最低。

        ——安全總結：總的來說，在I/II期和III期研究中，valrox繼續表現出良好的安全性，並且所有劑量在受試者中都能耐受。沒有受試者體內產生針對因子VIII的抑製劑，也沒有受試者退出研究。所有受試者均保持無需因子VIII預防性用藥。皮質類固醇使用是短暫的，沒有長期的臨床後遺症。沒有受試者出現血栓事件。在所有研究中，與valrox相關的最常見不良事件包括短暫的輸注相關反應以及在肝功能測試中測量的某些蛋白質和酶水平的短暫、無症狀和輕度至中度升高。

        A型血友病也被稱為因子VIII(FIII)缺乏或經典血友病，是一種由凝血因子VIII缺失或缺陷引起的X連鎖遺傳病，患者會反複發生持續或自發性出血，特別是在關節、肌肉或內髒器官中，長期可導致殘疾。目前，重度A型血友病的護理標準是每周2-3次靜脈輸注凝血因子VIII的預防性治療方案。

        valrox是一種基於腺相關病毒(AAV)的基因療法，開發用於A型血友病的治療。該藥通過向患者體內遞送凝血因子VIII功能基因，恢複VIII的產生，從而消除或減少靜脈VIII輸注需求。

        目前，valrox治療重度A型血友病成人患者的上市申請已提交給歐盟和美國的監管機構。歐盟方麵，EMA已受理營銷授權申請(MAA)，並將在2020年1月開始加速評估。美國方麵，生物製品許可申請(BLA)已提交至FDA，預計FDA將在2020年2月啟動審查。

        值得一提的是，在歐盟和美國，這是針對任何類型血友病基因治療的第一份上市申請。如果獲批，valrox有潛力成為歐盟和美國的首款血友病基因療法。此前，valrox已獲EMA授予優先藥物資格(PRIME)、獲FDA授予突破性藥物資格(BTD)、獲EMA和FDA授予孤兒藥資格。

        今年5月底，BioMarin公司宣布，valrox治療重度A型血友病達到了美國和歐盟監管審查的預先規定的臨床標準。截至2019年5月28日，在III期GENEr8-1研究的20例患者隊列中，有8例患者在第23-26周時達到凝血因子VIII活性水平≥40國際單位/分升(IU/dL)的預先規定標準。

        今年7月，在第27屆國際血栓與止血學會(ISTH)2019年大會上，BioMarin公司公布了正在進行的I/II期研究6e13 vg/kg劑量隊列的三年數據。結果顯示，單次給藥valoctocogene roxaparvovec後，出血率控製和因子VIII使用減少在第三年繼續維持。在研究開始前，患者平均年出血率(ABR)為16.3次、中位ABR為16.5次;三年後，平均ABR降至0.6次，中位ABR為0。這意味著，患者的平均ABR降低了96%，目標關節出血100%消除。在三年內，患者平均年化因子VIII使用率也降低了96%，所有患者繼續保持無需因子VIII預防性治療。患者因子VIII水平在三年內維持足以達到顯著的止血效果。因子VIII的表達已經進入一個平穩期，下降的速度已經大大減緩，這可能實現持久的、長期的表達。