百時美施貴寶(BMS)與Acceleron製藥公司近日聯合宣布，評估紅細胞成熟劑Reblozyl(luspatercept-aamt)用於骨髓增生異常綜合症(MDS)患者治療貧血的關鍵性III期MEDALIST研究(NCT02631070)的結果已發表於《新英格蘭醫學雜誌》(NEJM)，文章題目為：Luspatercept in Patients with Lower-Risk Myelodysplastic Syndromes。

MEDALIST是一項隨機、雙盲、安慰劑對照、多中心III期研究，在229例極低至中危MDS患者中開展，評估了luspatercept與安慰劑治療貧血的療效和安全性。這些患者存在環形鐵粒幼細胞(RS+)、需要輸注紅細胞，並且接受紅細胞生成刺激劑(ESA)治療已失敗、或對ESA不耐受、或不符合資格/不太可能對ESA治療產生反應。研究中，患者以2:1的比例隨機分配接受luspatercept(n=153，每3周一次皮下注射1.0-1.75mg/kg體重)或安慰劑(n=76)。主要終點是研究第1-24周期間脫離紅細胞輸注(即紅細胞輸注非依賴RBC-TI)8周或更長時間。關鍵次要終點是研究第1-24周期間、第1-48周期間脫離紅細胞輸注12周或更長時間。

結果顯示，該研究達到了主要終點：與安慰劑組相比，luspatercept治療組在研究的前24周(第1-24周)脫離紅細胞輸注(RBC-TI)≥8周的患者比例具有統計學意義的顯著提高(38% vs 18%，p<0.001)。此外，與安慰劑組相比，luspatercept治療組患者達到關鍵次要終點的患者比例更高(第1-24周期間RBC-TI≥12周:28% vs 8%;第1-48周期間RBC-TI≥12周：33% vs 12%;兩組比較p<0.001)。該研究中，與luspatercept相關的最常見不良事件(任何級別)包括疲勞、腹瀉、乏力、惡心和頭暈。不良事件發生率隨著時間的推移而降低。

上述結果表明，接受常規紅細胞輸注、存在環形鐵粒幼細胞(RS+)、對紅細胞生成刺激劑(ESA)難治或不太可能產生治療反應或由於不良事件而停止此類藥物的極低至中位MDS患者中，luspatercept治療降低了貧血的嚴重程度、患者輸血負擔顯著減少。

Reblozyl是一種紅細胞成熟劑，於2019年11月獲得美國FDA批準，用於需要定期輸注紅細胞的β地中海貧血成人患者，治療貧血。

值得一提的是，Reblozyl是首個獲FDA批準治療β地中海貧血相關貧血的藥物，同時是首個獲得DA批準的紅細胞成熟劑，代表了新一類的療法，通過調節紅細胞成熟後期階段來幫助患者減少紅細胞輸注負擔。需要指出的是，Reblozyl在需要立即糾正貧血的患者中不適用於作為紅細胞輸注的替代品。

目前，Reblozyl治療MDS貧血的生物製品許可申請(BLA)正在接受FDA的審查，該BLA申請批準Reblozyl用於骨髓塗片存在環形鐵幼粒細胞(ring sideroblast，RS+)、需要常規輸注紅細胞(RBC)、極低危至中危MDS成人患者治療貧血，處方藥用戶收費法(PDUFA)目標日期為2020年4月4日。在歐洲，Reblozyl治療成人β地中海貧血和MDS貧血的營銷授權申請(MAA)正在接受歐洲藥品管理局(EMA)的審查。

Reblozyl的活性藥物成分為luspatercept，這是一種首創的(first-in-class)紅細胞成熟劑(EMA)，可調節晚期紅細胞的成熟。該藥是一種可溶性融合蛋白，由人IgG1的Fc結構域與激活素IIB型受體(ActRIIB)胞外結構域融合而成，作為一種配體陷阱，通過靶向結合可調節晚期RBC成熟的轉化生長因子(TGF)-β超家族的特定配體，減少Smad2/3信號通路的激活，改善無效紅細胞的生成，促進晚期紅細胞的成熟，提高血紅蛋白水平。

luspatercept由新基(已被BMS收購)與Acceleron製藥公司合作進行全球開發。目前，雙方也正在評估luspatercept治療促紅細胞生成刺激劑(ESA)初治、低危MDS患者(III期COMMANDS研究)和非輸血性β地中海貧血(II期BEYOND研究)以及骨髓纖維化的潛力。業界對luspatercept的商業前景也十分看好。去年底，EvaluatePharma發布報告《Vantage 2019 Preview》，盤點了全球20個最有價值的研發項目，luspatercept以31億美元的淨現值(NPV)位列第18位。

此前，華爾街著名投資銀行Jefferies分析師指出，如果骨髓增生異常綜合症(MDS)貧血也獲得FDA批準，Reblozyl的年銷售峰值將達到20億美元。