當創新藥的開發仍以抗腫瘤藥為主時，幹眼症新藥開發的戰火也已燃起。近段時間，康哲藥業、恒瑞醫藥、遠大醫藥從海外引進新藥，將開啟幹眼症藥物治療市場布局。

仍被忽視的幹眼病

        幹眼病(Dry Eye Disease, DED)，一個涉及多因素的眼科疾病，通常是因為淚膜動態平衡喪失而導致淚膜不穩定，高滲性，眼表炎症甚至損傷。淚膜主要由水、黏蛋白和脂質組成，當淚液減少且眼睛上皮表麵變得不親水時，就會出現幹眼症狀，如眼部刺激感、視線模糊、刺痛等，重則可能會導致永久性失明。

        幹眼病主要分為兩種類型：

        一是淚液缺乏型幹眼，即淚液分泌減少而正常蒸發，根據是否出現Sjögren幹燥綜合征而具體分為幹燥型或非幹燥型，後者人群居多;

        二是蒸發型幹眼，即淚液分泌正常而蒸發過多，主要由瞼板腺功能異常(MGD)引起，占80%以上的幹眼症人群;

        圖1 淚液缺乏型和蒸發型幹眼病

        無論淚液缺乏還是幹燥型，都會觸發眼表麵炎症級聯反應和損傷，若不治療，將會進入幹眼症的不良循環。全球不同地區幹眼症的患病率為5-34%，在欠發達地區較高，中國目前沒有具體的數據，預估患病率可能達到17%。由於老齡化加劇、風沙和煙霧環境變化、長時間使用電腦、隱形眼鏡使用等因素的影響，患病率可能會逐年增長。國內幹眼症患者就診率較低，並且可用的治療方案有限，常用的治療方案為人工淚液和糖皮質激素，對於中重度幹眼症，也是用這些方法提高劑量，效果不佳。

從人工淚液到抗炎機製的興起

        “如果一個人的眼睛受幹燥影響，則應擦拭洋蔥，在啤酒中加洋蔥，並在眼睛上塗油。您可以使一隻黃色的青蛙脫毛，在凝乳中混合半乳糖，然後塗在他的眼睛上。” —巴比倫眼科醫師的處方

        人類治療幹眼症的曆史已經有3000多年，而今人工淚液依然是輕度幹眼症的主要治療方法。

        幹眼症在患病初期常為輕度，主要治療方法是OTC人工淚液，多年以來不同的生廠商，包括Alcon/諾華、博士倫、參天等都在通過優化劑型、成分來推出下一代產品。

        1990年代初，人工淚液發展迅速，將聚乙二醇、聚丙醇、甘油、透明質酸等作為活性成分加入人工淚液中，增加了粘度，使得其在眼睛裏保留的時間更長，誕生了一些明星產品，例如Alcon的Systane®係列產品，為諾華貢獻超過3億美元的年銷售額。透明質酸納是第三代人工淚液，其高度集中在玻璃體和房水中，相比之前的產品更能增加淚液穩定性，角膜上皮起保護作用，因此減少了很多輕度幹眼症狀，成為最主要治療方法。多數人工淚液在淚膜停留時間仍不夠長，每天需要滴5-6次，目前市場上也有幾款產品將脂質乳劑引入人工淚液組分，包括博士倫的Soothe XP®等。

        當幹眼症被忽視而惡化為中重度時，需要靶向病因的藥物，而研究得最早也最成功的就是抗炎類藥物。

        Restasis®是第一個批準用於中重度幹眼病的藥物，以免疫抑製劑環孢素作為主要成分用於淚液缺乏型幹眼症，盡管在III期試驗中僅顯示比對照組有微弱的優勢，但並不阻礙其獲得巨大的商業成功。

        圖2 Restasis®和Xiidra®全球銷售額

        作為治療領域第一個上市的產品，其麵臨的挑戰首先是需要喚起患者對疾病的認知和關注;Restasis®適應症不在於緩解幹眼症狀，而在於增加淚液產生的體征，這種有限的適應症在商業化包裝下可以轉化為一種主要優勢：即Restasis®能幫助自身產生更多的淚液，提高自愈能力。

        Restasis®在美國眼科市場風光一時無兩，直至13年後的2016年，在美國幹眼症市場迎來了Xiidra®(Lifitegraft)的競爭，其作為LFA-1拮抗劑以阻止其與ICAM-1的分子的相互作用，ICAM-1是與環孢素類藥物不同的炎症作用途徑。作為首個可同時批準用於幹眼症症狀和體征，且起效更快的藥物，由Shire研發，後續武田收購Shire後，在2019年將Xiidra®以53億美元分割給諾華以減少並購債務，由此也可以擴充諾華的眼科業務。

        Xiidra®的批準是通過三個III期試驗，其中在OPUS-1試驗中，角膜染色等體征明顯改善，但症狀沒有改善，隨後的OPUS-2和OPUS試驗顯示了幹眼症狀評分的顯著改善，此後FDA對於幹眼症治療藥物能接受設計不同的臨床試驗來分別證明體征和症狀的改善。

        Restasis®在成為重磅炸彈藥物後，也拉開了環孢素用於幹眼病的更多研究。

後Restasis®時代的環孢素改良型新藥

        製劑對於藥物的開發來說也至關重要，後Restasis®時代的改良型新藥就是很好的例子。Restasis®最主要的缺陷有兩個：一是起效慢，需要使用可能長達6個月才開始起效，某些患者用藥頻率也會從標準的每日兩次，增至三到四次，二是灼熱感較高，因此重度幹眼症患者在治療數月後會因不良反應和/或給藥不便而停止用藥。需要尋求更好的藥物遞送係統，以增加角結膜中環孢素的濃度。

        Cequa®是太陽製藥的0.09%納米束膠水溶液，配方中使用非陽離子表麵活性聚合物，與Restasis®有兩大不同點，一是增加了環孢素的濃度，是至今美國批準的環孢素濃度最高的幹眼症藥物，二是相對於Restasis®的乳劑，納米膠束水溶液能提高在親水組織的生物利用度，起效速度加快。於2019年6月1日將大中華區開發和商業化權利授權給康哲藥業。

        Ikervis®是已在歐洲上市的，首個將一日兩次用藥降為一日一次的無防腐劑配方滴眼液，陽離子乳劑可使環孢素在淚膜有更好的生物利用度和長效性，目前在美國申請上市。

        恒瑞引進的Novaliq公司的Cyclasol最大的不同在於運用專有的EyeSol技術，將藥物搭載在半氟化烷類新載體上，不使用水、油、表麵潤滑劑或防腐劑，提高角膜的局部生物利用度。

        表1 主要抗炎類幹眼症藥物

其他靶點——增加選擇或革命性突破?

        環孢素類滴眼液大戰時，還有其他新靶點藥物進入臨床研發後期階段。

        促粘液蛋白分泌：粘液蛋白在穩定淚膜和幫助淚膜粘附在眼表上形成親水性的屏障時，起著至關重要的作用，可保護和潤滑眼睛，在幹眼症患者中也觀察到角結膜粘液蛋白減少。地誇磷索和瑞巴派特是目前上市的靶向這一機製治療幹眼症的藥物，均在亞洲上市，但都由於未達到臨床終點而停止在美國開發。其中巴瑞派特最初用於治療胃粘膜疾病和胃炎，也在2017年通過這一適應症在中國上市。

        表2 已上市促粘液蛋白分泌幹眼症滴眼液

        全氟己基辛烷：恒瑞引進的另一個來自Novaliq的藥物NOV03就是100%全氟己基辛烷，這種獨特的潤滑劑是不含水和防腐劑的親脂性液體，可以快速在眼表麵擴散，形成穩定脂質層，主要用於改善瞼板腺功能障礙(MGD)相關的蒸發型幹眼症的症狀和體征，也可能是用於蒸發型幹眼症的第一個上市藥物。2019年開始III期臨床試驗，計劃於2021年提交NDA申請。此前已經上市的NovaTears®也是100%全氟己基辛烷成分用於治療輕度幹眼症的OTC產品，目前已在歐洲和澳大利亞上市，並在美國進行II期臨床試驗。

        色素上皮衍生因子(PEDP)：遠大醫藥引進的台灣全福生物科技開發的合成肽分子BRM421，與其它增加淚液量或質量的機製不同，色素上皮衍生因子主要可以促進角膜緣上皮幹細胞的生長和擴增，並抑製幹眼引起的炎症。在完成的II期試驗中雖然沒達到角膜修複的主要終點，但是對延長淚膜裂散時間和減少治療灼熱感的次要療效終點均顯示統計學差異。之後可能還會用於肌肉再生、骨關節炎適應症的開發。

        催淚蛋白：在幹眼症患者中發現催淚蛋白缺失，Lacripep是合成的催淚蛋白片段，通過重建淚液係統來減少炎症，目前主要用於原發性幹燥綜合征相關幹眼症，原發性和次發性幹燥綜合征相關幹眼症在美國僅有8萬和4萬人，屬於罕見病。

        胸腺素β-4：通過刺激角膜上皮細胞遷移並減少炎症細胞因子來促進眼表愈合，具有廣泛的保護、修複和再生功能，RGN-259是RegeneRx開發的以胸腺素β4為活性成分的無菌、無防腐劑新型治療肽滴眼液，目前正在進行III期臨床試驗ARISE-3。在2016年李氏大藥廠也獲得了RGN-259在大中華區開發和商業化的權益，計劃今年在中國開啟注冊性臨床試驗。目前也在進行神經營養性角膜病變適應症開發。

        siRNA：Tivanisiran是Sylentis公司開發的一種瞬時電位通道香草醛亞型-1 (TRPV1)的小分子siRNA基因療法，角膜受三叉神經的傳入纖維支配，其中TRPVI1這個蛋白在這一過程中充當疼痛傳感器，其受體與應激產生的炎症和纖維增生有關。目前處於III期試驗，是開發得最快的針對神經性疼痛幹眼症的siRNA療法。

        上皮鈉通道阻斷劑：通過抑製眼表鈉離子和水的重吸收，來重建淚膜液量，SHP-659是Parion Sciences開發針對這一機製並且臨床進展最快的小分子藥物，2014年處於早期臨床研究階段時，獲得了NIH支持非盈利或小企業開發機構向FDA提交IND所需數據的項目資助，彌合幹預性發展差距 (BrIDGs)，目前處於臨床II期。

        還有更多的專注眼科市場的小型藥企新藥不斷進入概念性驗證階段。

中國幹眼症處方新藥頭部企業競爭即將開始

        圖3 2018年中國玻璃酸鈉滴眼液市場份額

        目前國內幹眼症患者以使用玻璃酸鈉滴眼液為主，中重度患者偶用糖皮質激素滴眼液做抗炎治療，但其副作用大，不能長時間使用。中國藥企無論是自研還是引進開發，都預示著幹眼症處方新藥頭部企業競爭即將開始。

        表3 中國幹眼症新藥開發的主要藥企