血液

供者造血幹細胞中的罕見有害突變可能給受者帶來健康問題

作者:佚名 來源:生物穀 日期:2020-01-20
導讀

造血幹細胞移植,也稱為骨髓移植,是治療急性髓細胞白血病(AML)等血液癌症的常見方法。這種治療可以治愈血液癌症,但也可能導致危及生命的並發症,包括心髒問題和移植物抗宿主病。在移植物抗宿主病中,來自供者的新免疫細胞會攻擊患者的健康組織。

關鍵字: 造血幹細胞

造血幹細胞移植,也稱為骨髓移植,是治療急性髓細胞白血病(AML)等血液癌症的常見方法。這種治療可以治愈血液癌症,但也可能導致危及生命的並發症,包括心髒問題和移植物抗宿主病。在移植物抗宿主病中,來自供者的新免疫細胞會攻擊患者的健康組織。

在一項新的研究中,來自美國華盛頓大學醫學院等研究機構的研究人員指出在健康供者的造血幹細胞中存在的極其罕見的有害基因突變,盡管不會對供者造成健康問題,但是可能會傳遞給接受造血幹細胞移植的癌症患者。在移植前患者接受放療和化療以及服用免疫抑製劑使得攜帶這些罕見突變的造血幹細胞有機會快速地增殖,從而給接受造血幹細胞移植的患者帶來健康問題,比如心髒損傷、移植物抗宿主病和可能的新白血病。相關研究結果發表在2020年1月15日的Science Translational Medicine期刊上,論文標題為“Engraftment of rare, pathogenic donor hematopoietic mutations in unrelated hematopoietic stem cell transplantation”。

這項涉及AML患者及其造血幹細胞供者樣本的研究表明這些罕見的有害突變存在於非常年輕的供者中,可給受者帶來健康問題,即使這些突變非常罕見以致於利用傳統基因組測序技術無法在供者中檢測到,也會如此。這些研究結果為在更多的健康供者中探究這些罕見突變的更大型研究打開了大門,從而可能導致人們開發出方法來阻止或減輕這類遺傳錯誤給接受造血幹細胞移植的患者帶來的健康問題。

論文通訊作者、華盛頓大學醫學院兒科副教授Todd E. Druley博士說,“人們一直懷疑供者造血幹細胞中的遺傳錯誤可能導致癌症患者出現健康問題,但是在此之前,我們還沒有鑒定出它們的方法,這是因為它們非常罕見。這項研究引起了人們的關注,這是因為即使是年輕的健康供者的造血幹細胞也可能具有有害的突變,並提供有力的證據表明我們需要進一步探索這些突變的潛在影響。”

論文共同作者、華盛頓大學醫學院兒科助理教授Sima T. Bhatt博士補充說,“移植醫師傾向於尋找年輕的供者,這是因為我們認為這將減少並發症的發生。但是,我們如今觀察到的證據表明即使是年輕健康的供者也可攜帶著給患者帶來健康問題的突變。我們需要了解這些健康問題是什麼,以及我們是否可找到解決它們的方法。”

這項研究分析了25名成年AML患者的骨髓,這些患者的骨髓樣本已被保存在華盛頓大學的儲存庫中。它還對來自與這些患者不存在親緣關係的健康匹配供者的樣本進行了測序。這些供者的樣本由位於美國密爾沃基市的國際血液與骨髓移植研究中心(Center for International Blood and Marrow Transplant Research)提供。

之所以選擇這25名AML患者,是因為他們每個人都在四個不同的時間---移植前、移植後30天、移植後100天和移植後一年---存放了樣本。

Druley聯合發明了一種稱為錯誤校正測序(error-corrected sequencing)的技術,用於鑒定傳統基因組測序會遺漏的極為罕見的DNA突變。傳統的下一代測序技術可以正確鑒定每100個細胞就有一個中存在的突變。這種新方法可以區分真正的突變和測序儀引入的錯誤,從而使得這些研究人員能夠發現極為罕見的真正突變---每10000個細胞隻有一個中存在的真正突變。

這些健康供者的年齡在20至58歲之間,平均年齡為26歲。這些研究人員對已知與AML相關的80個基因進行了測序,而且他們在25名供者的11個人(44%)中鑒定出至少一種有害的基因突變。他們進一步發現,在這些供者樣本中鑒定出的所有各種突變中,有84%的突變潛在有害,而在這些供者中存在的100%有害突變隨後在受者中發現。這些有害的突變也會隨著時間的推移在受者體內持續存在,並且其中的許多突變的頻率也會增加。這些數據表明,來自供者的有害突變讓攜帶它們的造血幹細胞具有生存優勢。

Druley說,“我們沒想到這麼多年輕的健康供者會攜帶這類突變。我們也沒有期望100%的有害突變會轉移到受者體內。這令人吃驚。”

據這些研究人員的說法,這項研究對造血幹細胞移植的一些眾所周知的副作用的起源提出了疑問。

論文第一作者、Druley 實驗室博士生Wing Hing Wong說,“我們發現隨著時間的轉移,來自供者的突變與慢性移植物抗宿主病的產生之間存在一種趨勢。我們計劃在更大型的研究中對此進行更仔細的研究。”

盡管這項研究的規模還不足以建立因果關係,但是這些研究人員發現,在這80個基因中的至少一個有害突變會隨著時間的推移持續存在的患者中,有75%的人會患上慢性移植物抗宿主病。在未攜帶80個基因中有害突變的患者中,約50%的人出現了這種疾病。鑒於這項研究的規模較小,這種差異在統計上並不存在顯著意義,但是有證據表明應當更仔細地研究這種關聯。總體而言,大約一半接受造血幹細胞移植的患者隨後會患上某種形式的移植物抗宿主病。

在研究的這些供者和癌症患者中最常見的突變存在於一個與心髒病有關的基因中。具有這種基因突變的健康人由於斑塊在動脈中堆積而具有更高的心髒病風險。

Druley說,“我們知道,心髒功能障礙是骨髓移植後的主要並發症,但是它總是歸因於放療或放療的毒性。它從未與造血幹細胞中的突變關聯在一起。我們不能確切地證實這一點,但我們有數據表明我們應當更詳細地對此開展研究。”

Bhatt補充說,“鑒於我們還將這些突變與移植物抗宿主病和心血管疾病相關聯在一起,我們計劃開展有一項更大型的研究,我們希望這將能夠解答當前的這項研究提出的一些問題。”

分享:

相關文章

    評論

    我要跟帖
    發表
    回複 小鴨梨
    發表

    copyright©醫學論壇網 版權所有,未經許可不得複製、轉載或鏡像

    京ICP證120392號 京公網安備110105007198 京ICP備10215607號-1 (京)網藥械信息備字(2022)第00160號
    //站內統計//百度統計//穀歌統計//站長統計
    *我要反饋: 姓 名: 郵 箱: