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原發性血小板增多症的MPL基因突變揭示了一條依賴於W491的共有激活通路

作者：佚名來源：Medsci梅斯日期：2020-02-01

導讀

H499C和H499Y突變通過一個新發L498W和經典S505N突變增強TpoR的激活。艾曲波帕和L498W、S505N和W515K突變激活TpoR依賴W491，W491可能在細胞表麵被激活。

關鍵字：原發性血小板增多症 | | MPL | | W491 | | TpoR | |

中心點：

H499C和H499Y突變通過一個新發L498W和經典S505N突變增強TpoR的激活。

艾曲波帕和L498W、S505N和W515K突變激活TpoR依賴W491，W491可能在細胞表麵被激活。

摘要：

編碼人血小板生成素受體(TpoR)的基因(MPL)突變導致散發性和家族性原發性血小板增多症(ET)。近期，研究人員發現了兩位攜帶MPL cis雙突變的ET患者，即L498W-H499C和H499Y-S505N。

通過生化和信號分析以及部分飽和誘變，研究人員發現L498W是一個激活突變，並被H499C增強，而H499C/Y會增強經典S505N突變的活性。L498W和H499C可以激活TpoR截短突變體，該突變體缺乏胞外結構域，提示這些突變作用於跨膜(TM)-胞質結構域。

利用蛋白質互補實驗，研究人員發現L498W和H499C對TpoR的聚合具有很強的促進作用。色氨酸替代激活是第498位的精確特異性。

通過結構誘變技術，研究人員發現上遊氨基酸W491是L498W或S505N、W515K等經典激活突變以及艾曲波帕激活所需的關鍵殘基。

結構數據表明，TpoR的一個共同的聚合和激活途徑是通過其TM結構域作用的，該途徑由小分子激動劑艾曲波帕和依賴於W491的經典和新型TpoR激活突變所共享。W491是一種潛在胞外殘基，或可成為治療幹預的靶點。