【1】低劑量美法侖可改善老年AML患者移植預後

https：//doi.org/10.1182/Blood.2019003662

老年AML患者進行骨髓移植前的最佳調理方案尚不明確。近日，研究人員對比了60歲以上的AML患者在其機構接受AHCT治療的結果。

共404位患者，采用的治療方式有以下四種：1)氟達拉濱+美法侖 100mg/m2(FM100);2)氟達拉濱+美法侖 140mg/m2(FM140);3)氟達拉濱+ IV 白消安，血藥濃度-時間曲線下麵積(AUC)≥5000/日 x 4日(白消安≥20000);4)氟達拉濱+ IV 白消安，AUC 4000/日 x 4日(白消安16000)。采用傾向評分分析(PSA)來比較這四組的預後。對於這四種調理方案，FM100組的長期存活率最好，5年無進展存活率為49%，另外三組分別是30%、34%和23%。FM100方案的好處主要是采用該方案調理的患者的非複發死亡率較低，而且在表現狀態較差的患者中效果更明顯。PSA證實FM100組的移植後存活率更好，而其他組間無明顯差異。

【2】ABCC4基因和PEL陰性血型

https：//doi.org/10.1182/blood.2019002320

罕見的PEL陰性表型是最後一個遺傳基礎不明的血型之一。通過結合全外顯子測序和比較整體蛋白質組研究，Azouzi等人發現在PEL陰性個體中，編碼ATP結合盒(ABC)轉運蛋白的ABCC4/MRP4基因存在大片段缺失。

PEL在ABCC4-CRIDPT-Cas9 K562細胞上的表達缺失及其在ABCC4轉染的細胞中的過表達，證明了ABCC4是構成PEL血型抗原的基因。雖然ABCC4是一個重要的環狀核苷酸轉運蛋白，但來源於ABCC4null/PEL陰性個體的紅細胞表現出正常的cGMP水平，提示紅細胞內存在其他ABC轉運蛋白的代償機製。有趣的是，PEL陰性個體表現出血小板聚集功能受損，證實了ABCC4在血小板功能中的作用。最後，研究人員還發現ABCC4基因的功能缺失突變，改變了PEL抗原的表達，與白血病預後相關。

【3】血小板壞死介導缺血性卒中腦損傷

https：//doi.org/10.1182/blood.2019002124

血小板功能失調導致缺血性腦卒中的發生和發展。通過血小板特異性缺失環親素D(CypD)的小鼠，研究人員發現血小板壞死可調節體內組織損傷和缺血性卒中的預後。血小板缺失CypD(CypDplt-/-)可明顯增加小鼠腦缺血-再灌注損傷後的腦血流量、改善神經功能和運動功能、減少缺血性腦梗死體積。這些效應至少部分可歸因於血小板與中性粒細胞的相互作用。卒中24小時後，CypDplt+/+小鼠的循環血小板中性粒細胞聚集物(PNAs)明顯增多。

為了進一步解析血小板壞死在PNA形成中的作用，研究人員在CypDplt+/+小鼠中觀察到PNA中存在大量的磷脂酰絲氨酸陽性(PS+)血小板。相反，在配對的CypDplt-/-小鼠中，發現PNAs中的PS+血小板明顯減少。因此，CypD缺陷型血小板的小鼠在卒中後招募到其大腦的中性粒細胞和PNAs較野生型小鼠的明顯減少。耗竭野生型小鼠的中性粒細胞對缺血性卒中的保護作用與血小板CypD缺陷小鼠的相似。耗竭CypDplt-/-小鼠的中性粒細胞不會進一步減少梗死麵積。對體外形成的PNAs進行透射電鏡發現，壞死的血小板有與中性粒細胞相互作用的傾向。

【4】自發退化性CLL的基因變異與微環境的相互作用

https：//doi.org/10.1182/blood.2019001262

自發性退化是慢性淋巴細胞白血病(CLL)公認的現象，但其生物學基礎尚不明確。

研究人員對20例自發性退化的CLL病例的生物學和臨床特征進行深入調查，包括表型、功能、轉錄組和基因組學研究。所有自發性退化的腫瘤均發生了IGHV突變，且沒有嚴格的IGHV使用或B細胞受體(BCR)的立體定位。它們的端粒酶縮短，類似於非退化的CLL，提及它們先前也處於增殖狀態。這些病例還表現為低Ki-67、CD49d、sIgM表達和IgM信號反應，但CXCR4高表達，提示低增殖活性與向增殖中心的不良遷移有關，這些特征在退化過程中變得越來越明顯。與非退化CLL相比，自發性退化的CLL的轉錄組特征位代謝過程下調，MYC及其下遊靶基因也下調。此外，自發性退化與T細胞衰竭特征的逆轉有關，包括PD-1表達減少和T細胞增殖增強。有意思地是，在部分自發性退化的腫瘤中，檢測到了一些CLL的典型基因變異，包括HIST1H1B和TP53突變或缺失(13q14)，但在退化過程中基因組成保持穩定。相反，一例CLL在自發性退化後複發與BCR信號、CLL增殖和克隆進化增強有關。

【5】hnCD16-iNK細胞的抗腫瘤活性

https：//doi.org/10.1182/blood.2019000621

抗體依賴性細胞毒性(ADCC)是由治療性單克隆抗體(mAbs)介導的自然殺傷(NK)細胞的關鍵效應機製。該過程是由人NK細胞上的Fc受體CD16a促進的。CD16a可能是NK細胞上唯一被金屬蛋白酶ADAM17激活的受體。研究人員既往發現CD16a的點突變可以阻斷這種激活誘導的表麵切割。

現研究人員將這種不可切割的CD16a突變體修飾成高親和力的CD16a變體(hnCD16)，並進一步誘導成人類誘導多能幹細胞，為hiPSC來源的NK細胞(hnCD16-iNK細胞)的衍生創造一個可再生的來源。與未修飾的iNK和外周血來源的NK(PB-NK)小細胞相比，hnCD16-iNK細胞被證實對CD16a的激活誘導性切割具有更高的耐受性。研究人員還發現hnCD16-iNK細胞功能成熟，對多種腫瘤靶點的ADCC均增強。

使用人B細胞淋巴瘤的體內異種移植研究表明，相比於用PB-NK細胞或未修飾的iNK細胞的anti-CD20 mAb治療，采用hnCD16-iNK細胞和anti-CD20 mAb治療B細胞淋巴瘤可顯著緩解病情。hnCD16-iNK細胞聯合抗Her2 mAb也可提高卵巢癌異種移植瘤模型的存活率。