血液

BCL-XL對於人紅細胞生成及造血幹細胞移植的重要作用

作者:QQY 來源:Medsci梅斯 日期:2020-02-11
導讀

在發育過程及應激條件下,抗凋亡相關BCL-2蛋白家族(BCL-2、BCL-XL、MCL-1、A1和BCL-W)可抵消凋亡信號的出現,對所有細胞的生存都必不可少。雖然在小鼠模型中發現了多種不同細胞類型均有“ BCL-2依賴性”,但在人源細胞中,不同的抗凋亡BCL-2家族蛋白的作用的相關信息卻報道的很少。

關鍵字: BCL-XL | | 紅細胞生成 | | 造血幹細胞 | |

在發育過程及應激條件下,抗凋亡相關BCL-2蛋白家族(BCL-2、BCL-XL、MCL-1、A1和BCL-W)可抵消凋亡信號的出現,對所有細胞的生存都必不可少。雖然在小鼠模型中發現了多種不同細胞類型均有“ BCL-2依賴性”,但在人源細胞中,不同的抗凋亡BCL-2家族蛋白的作用的相關信息卻報道的很少。

本研究概述了BCL-XL對人造血細胞的存活及功能的作用,旨在預測新型BCL-XL抑製劑BH3類似物在血液學中的副作用,並鑒定此類抑製劑對血液惡性腫瘤潛在的應答反應。

既往臨床研究表明,BCL-2/BCL-XL/BCL-W聯合抑製劑Navitoclax(ABT-263)能夠通過直接誘導血小板死亡導致重度血小板減少症,並可通過增加巨核細胞的生成來抵消。

相反,小鼠研究發現BCL-XL對晚紅細胞及巨核細胞的存活具有重要作用。通過慢病毒敲低實驗,研究人員發現BCL-XL對人類造血細胞的作用比從小鼠數據和臨床試驗中得到的預期更為明顯。從遺傳上或采用藥物抑製BCL-XL會導致在早期的紅細胞生成階段就開始出現大量人紅細胞缺乏並導致巨核細胞的減少。重要的是,缺乏BCL-XL會導致在紅細胞生成的早期階段,人紅細胞明顯減少,同時伴隨巨核細胞減少。

更重要的是,BCL-XL缺陷的人造血幹細胞和多能祖細胞的數量明顯減少,在異種移植中表現出嚴重的移植能力受損。BCL-XL缺陷可通過BCL-2過表達來完全補償,但其拮抗劑BIM的缺失並不能起到挽救人紅細胞或幹細胞及祖細胞命運的作用。

綜上所述,本研究表明新型特異的BCL-XL抑製劑或可有效的治療紅細胞或巨核細胞源性惡性腫瘤,如真性紅細胞增多症、急性紅細胞白血病、原發性血小板增多症或急性巨核細胞白血病。但這些抑製劑可能比Navitoclax具有更嚴重的血液學副作用。

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