肝素誘導的血小板減少症(Heparin-induced thrombocytopenia，HIT)是一種由血小板因子4(platelet factor 4，PF4)和肝素複合物抗體引起的疾病，可導致血小板活化，引起血小板減少和血栓形成。在極少數情況下，在沒有肝素暴露的情況下也會發生類似的綜合征。這被稱為自發性 HIT。我們報告一例以缺血性卒中為表現的自發性HIT。

        54歲，男性，既往有高血壓、高脂血症、2型糖尿病病史以及煙草使用史，表現為急性發作的左臂無力，NIHSS為1分，血小板計數為38000/μL。9天前患者開始發燒和喉嚨痛，服用阿莫西林治療，症狀在就診前已緩解。沒有任何形式的肝素接觸史。

        第二天(住院第1天)，病情嚴重惡化，發展為右側大腦中動脈(MCA)綜合征，NIHSS為19分，並被轉院到我們中心考慮血管內介入治療。到達時，CTA未發現血管閉塞。腦MRI顯示右側大腦中動脈大麵積梗死，伴有瘀點(petechial)和蛛網膜下腔出血，左側頂葉點狀梗死(圖)。

        血小板減少最初考慮為免疫性血小板減少性紫癜，因為其他細胞係未受影響，並且未成熟血小板分數升高(提示血小板破壞而非骨髓抑製)，凝血功能不提示彌散性血管內凝血(DIC)，無溶血，提示血栓性血小板減少性紫癜，無提示 HIT 的肝素暴露病史。給予地塞米鬆和靜脈注射免疫球蛋白(IVIG)2 g/kg治療。

        住院第2天，左下肢花斑。超聲顯示左股淺動脈和右脛骨後動脈血栓形成。血小板計數下降到19000/μL。此時，出現了與DIC有關的凝血障礙症狀，包括纖維蛋白原減少(98 mg/dL)、凝血酶原時間延長(12.9秒)和D-二聚體升高(21.55 mg/L纖維蛋白原當量單位)。胸部、腹部和骨盆的CT顯示右腎動脈閉塞伴右腎梗死。輸注血小板和冷沉澱治療。

        住院第3天，HIT抗體回報陽性，光密度(optical density)為2.3。該抗體試驗是在患者接受了IVIG後送檢的，但經5-羥色胺釋放試驗陽性：低劑量普通肝素(0.1 U/mL)時5-羥色胺釋放率為78%，高劑量(100 U/mL)時5-羥色胺釋放率為0%。因為HIT的主要治療包括服用非肝素抗凝劑，所以開始輸注阿加曲班。

        住院第6天，出現缺氧性呼吸衰竭，氣管插管。檢查發現肺栓塞(PE)、多發性深靜脈血栓形成(DVT)和雙側腎上腺出血。盡管使用非肝素抗凝劑治療，但仍有血栓事件，這引起了我們對難治性HIT的關注，所以在使用阿加曲班持續抗凝的同時，開始第二輪IVIG 2 g/kg輸注。

        住院第10天，血小板計數恢複正常。氣管切開和胃造口置管後，開始給予華法林治療。住院第37天出院到住院康複機構，NIHSS評分為17。

        由於雙側梗死和高度提示性的臨床病史，卒中病因考慮為自發性 HIT 所致。20天遙測監測未發現心律失常，經胸超聲心動圖未發現心內血栓、贅生物或卵圓孔未閉。

        討論

        以急性缺血性卒中為表現的自發性HIT很罕見。自發性 HIT 的病例通常發生在矯形手術或感染後。推測可能是由於非肝素多陰離子底物(polyanionic substrates)(如軟骨中的糖胺聚糖或革蘭氏陰性細菌上的脂多糖)可引起PF4的結構變化，其作用類似於肝素誘導的結果變化，因此在沒有肝素暴露的情況下觸發HIT。該患者在就診之前確實有發燒和咽炎病史，盡管沒有明確的診斷。

        雖然血小板減少是HIT最普遍的表現，但血栓形成也是常見的，據報道有5%–15%的患者發生DIC，並有腎上腺出血的報道。該病例包括了所有這些表現：多發性血栓(包括動脈和靜脈血栓)，包括右MCA梗死、雙側下肢動脈閉塞、右腎梗死、雙側腎上腺出血、多發性DVT、PE和DIC。

        HIT的治療包括杜絕所有肝素產品的暴露，使用非肝素類抗凝劑。對於嚴重或難治性HIT，使用IVIG。在該病例中，使用了兩次IVIG，這是因為使用阿加曲班抗凝治療後持續出現血栓形成，盡管很難知道兩側IVIG在多大程度上促進了患者的臨床改善。

        文獻出處：

        Christopher J. Becker， Amelia L. Heston， Joseph F. Carrera.Spontaneous Heparin-Induced Thrombocytopenia Presenting as Acute Ischemic Stroke. Neurol Clin Pract. 2021 Dec;11(6)：e918-e920. doi： 10.1212/CPJ.0000000000001026.