導讀：報道1例以酮症酸中毒起病，治療過程中出現頑固性低血鉀的糖尿病患者，同時伴有高尿鉀、低尿鈣、腎素-血管緊張素-醛固酮係統活性升高和代謝性堿中毒等特點，並最終經基因檢測發現1個新的突變c.635G>T(p.G212V)，從而確診為Gitelman綜合征。該病例提示在糖尿病酮症酸中毒治療過程中如出現常規治療無法糾正的低鉀血症，同時合並低血鎂、低尿鈣、低血氯的患者需考慮合並Gitelman綜合征的可能。

        Gitelman綜合征是一種常染色體隱性遺傳的腎小管性疾病，因基因SLC12A3發生突變導致噻嗪類利尿劑敏感的鈉氯共同轉運體蛋白功能缺失所致。臨床表現為低血鉀、低血鎂、低血氯和低尿鈣。由於症狀不典型，Gitelman綜合征往往被誤診或漏診。糖尿病酮症酸中毒為內分泌代謝科常見的糖尿病急性並發症，其病理生理過程以及診治過程中涉及多種電解質失衡。筆者報道1例以糖尿病酮症酸中毒合並低鉀血症起病的患者，最終明確診斷為糖尿病酮症酸中毒合並Gitelman綜合征，並取得良好的治療效果。通過分析本例患者的臨床特點，剖析診治經過中存在的問題，希望對類似患者的診治有所幫助。

        病例分享

        患者女，35歲，主因口幹、多飲1個月於2018年4月16日入院。入院前1個月患者出現口幹、多飲症狀，自覺每日飲水量較前明顯增多，無多食或體重下降。入院前2天有大量進食史，1天前中午時分出現胸悶、四肢麻木，遂於外院就診，經完善相關檢查後診斷為"糖尿病酮症酸中毒"並予補液治療，而後至我院就診。患者否認既往有高血壓、高脂血症等慢性病史，半年前體檢查空腹血糖正常。外祖父有糖尿病史。

        入院後查體：體質指數25.4kg/m^2，體溫36.5℃，血壓125/80mmHg(1mmHg=0.133 kPa)，神誌清，呼吸19次/分鍾，心率70次/分鍾，律齊。皮膚彈性尚可，雙肺呼吸音粗，未及幹濕性囉音。腹軟，無壓痛及反跳痛，雙下肢無水腫。輔助檢查：血氣分析pH 7.28(參考值7.35~7.45，下同)，細胞外液剩餘堿-8.4(正常參考值-3.0~3.0)mmol/L，隨機血糖25.7mmol/L，血酮2.8mmol/L，尿酮體++，血鉀3.2(正常參考值3.5~5.5)mmol/L，血鈉136(正常參考值135~145)mmol/L。入院後給予補液、小劑量胰島素治療，同時靜脈補液進行氯化鉀補鉀。

        入院第2天複查血氣pH 7.53，細胞外液剩餘堿2.1mmol/L，尿酮轉陰，血鉀3.0mmol/L，改為皮下應用胰島素泵控製血糖，同時繼續補鉀治療並完善其他輔助檢查。檢查回報見糖化血紅蛋白11.3%(正常參考值4.30%~6.50%)，糖化白蛋白30.0%(正常參考值11.0%~17.0%)，空腹C肽2.33(正常參考值0.82~2.50)ng/ml，餐後120分鍾C肽4.39ng/ml，穀氨酸脫羧酶抗體7.3(正常參考值0.0~7.5)U/ml，酪氨酸磷酸酶抗體0.0(正常參考值0.0~7.5)U/ml。結合患者病史特點及實驗室檢查，診斷為"2型糖尿病合並酮症酸中毒"。

        後續治療中發現，患者在每日靜脈補氯化鉀3g以上，且飲食正常，無嘔吐、腹瀉等消化道症狀的情況下血鉀水平仍持續偏低，入院第3天至第5天隨訪血鉀水平分別為2.7、2.8、3.0mmol/L。考慮到入院後患者頑固性低鉀血症難以糾正，進一步完善血電解質及24小時同步尿電解質、甲狀腺功能、腎素-血管緊張素-醛固酮係統及血壓監測等以排除其他引起低鉀的內分泌疾病。患者血、尿同步電解質檢查結果提示存在低血鎂、尿鉀相對增多(表1);直立位直接腎素濃度198.0(正常參考值4.4~46.1)μU/ml，直立位醛固酮19.3(正常參考值2.5~35.2)ng/dl，血漿醛固酮與腎素比值=0.1。24h動態血壓提示全天平均血壓109/63mmHg，甲狀腺功能、腎髒影像學檢查未見異常。綜合患者尿鉀排出增多，血壓正常但腎素-血管緊張素-醛固酮係統激活等特點，考慮Gitelman綜合征可能。進一步完善SLC12A3基因突變篩查，發現患者SLC12A3基因中存在2個雜合致病突變，分別為核苷酸突變：c.1077C>G(氨基酸突變：p.N359K)和核苷酸突變：c.635G>T(氨基酸突變：p.G212V)，確診為Gitelman綜合征(圖1)。

        患者SLC12A3基因測序圖及其參照序列，↑所指為突變位點，患者SLC12A3基因中存在2個雜合致病突變，分別為核苷酸突變：c.1077C>G(氨基酸突變：p.N359K)和核苷酸突變：c.635G>T(氨基酸突變：p.G212V)，確診為Gitelman綜合征

        而後，患者予門冬胰島素30早25U、晚25U餐前5min皮下注射控製血糖，口服門冬氨酸鉀鎂片補鉀、補鎂治療，每片門冬氨酸鉀鎂片含門冬氨酸鉀(C4H6NO4K)158mg和門冬氨酸鎂[(C4H6NO4)2Mg]140mg，劑量為1片/次，3次/天。住院第8天以"2型糖尿病合並酮症酸中毒，Gitelman綜合征"出院，出院後使用預混胰島素治療，其後胰島素用量逐漸減少，出院第3個月門冬30胰島素用量減至20U/d，門診隨訪糖化血紅蛋白4.9%，遂停用胰島素改為口服二甲雙胍(500mg)3次/天口服及磷酸西格列汀(100mg)1次/天口服，繼續藥物及飲食補鉀、補鎂治療。出院半年複查血鉀為3.6mmol/L，血鎂0.46mmol/L，糖化血紅蛋白5.4%(表1)。

        病例討論

        本例患者以酮症酸中毒起病，經補液、小劑量胰島素及常規補鉀治療後出現難以糾正的低血鉀情況;在排除甲狀腺功能亢進症、醛固酮增多症等其他導致低鉀的常見內分泌疾病後，結合患者同時存在低血鎂，尿鉀排出增多、低尿鈣、腎素-血管緊張素-醛固酮係統活性升高和代謝性堿中毒等特點，考慮Gitelman綜合征，並最終經基因檢測確診。

        Gitelman綜合征患者多合並糖耐量異常情況。邵樂平等對67例經SLC12A3基因確診的Gitelman綜合征患者進行了研究，發現該人群中有47.8%(32例)患者存在糖代謝異常，其中19.4%為2型糖尿病患者(13例)，與同年齡中國成年人相比，Gitelman綜合征患者具有更高的糖尿病患病風險(分別為11.6%和19.4%)，且糖尿病的發病年齡也更早(分別為34.5、23.5歲)，與Tseng等的結論一致，其原因可能與Gitelman綜合征導致的低血鉀與低血鎂有關。低血鉀的嚴重程度與2型糖尿病的發生呈劑量相關性，而低鉀引起的胰島素抵抗也可在血鉀水平恢複後得到緩解。此外，Suarez等發現低鎂飲食的小鼠其胰島素敏感性較對照組下降50%;Kandeel等報道，低鎂環境中的脂肪細胞其胰島素介導的葡萄糖氧化反應水平低於正常鎂濃度中的細胞。

        糖尿病酮症酸中毒以高血糖、高血酮、血鉀升高和代謝性酸中毒為特點。同時在糖尿病酮症酸中毒的治療過程中，胰島素的使用、酸中毒的糾正、補液擴容等因素又可使血鉀濃度下降。雖然Gitleman綜合征與糖代謝異常有關，但合並糖尿病酮症酸中毒的Gitelman綜合征病例報道較為少見，且以年輕的1型糖尿病病例為主，1例患者5歲時首先診斷為Gitelman綜合征，9歲時診斷為1型糖尿病，而於14歲發生酮症酸中毒，既往病史較為明確;另1例患者為10歲男童，以糖尿病酮症為首發症狀。與本例患者類似的是，該男童病程中合並持續低鉀血症，並有低血壓表現，最終診斷為1型糖尿病合並Gitelman綜合征。而2型糖尿病性酮症酸中毒合並Gitelman綜合征的病例則為首次報道。本例患者在治療初期Gitelman綜合征所產生的代謝性堿中毒表現被急性酮症酸中毒症狀所掩蓋，低血鉀則因酮症酸中毒的存在而不能第一時間考慮其他可能病因，增加了診治難度。在本例的初始治療中給予了大劑量的靜脈補鉀以維持正常血鉀濃度。

        該患者的SLC12A3基因突變位點為c.635G>T(p.G212V)及c.1077C>G(p.N359K)，均為錯義突變。其中c.635G>T(p.G212V)為新發現的突變，在既往文獻中未被報道，但同一外顯子位置的致病突變p.G212S和p.G212D有過報道。上述突變位於鈉-氯共轉運子胞漿段，而p.G212在人類鈉-氯共同轉運蛋白超家族中高度保守，提示該區域對於蛋白的功能具有重要作用。另一處突變c.1077C>G(p.N359K)位於跨膜區域，在既往Gitelman綜合征病例中曾有過報道。

        糖尿病酮症酸中毒為臨床上常見的糖尿病急性並發症，診治過程中多合並鉀、鈉等電解質紊亂。若診治過程中出現常規治療無法糾正的低鉀血症，應考慮到其他導致低血鉀的病理因素，並積極完善相關檢查以明確診斷，以免延誤病情。尤其是同時合並低血鎂、低尿鈣、低血氯的患者需要考慮Gitelman綜合征的可能。對於此類患者，除常規選擇合適的降糖方案外，積極補充鉀、鎂，糾正電解質紊亂亦有利於血糖的控製。

        原始出處：

        鄧子玄, 張磊, 陸靜毅, 等. 以頑固性低血鉀為表現的糖尿病酮症酸中毒合並Gitelman綜合征一例 [J] . 中華糖尿病雜誌,2020,12 (03): 186-188. DOI: 10.3760/cma.j.cn115791-20190407-00127

        作者：鄧子玄 張磊 陸靜毅