【CMT&CHTV 文獻精粹】

        導語：角膜纖維化傳統的治療手段主要依賴局部應用皮質類固醇和抗代謝藥物，但相關研究證實容易增加青光眼和白內障的風險。2024年4月19日，Advanced Drug Delivery Reviews雜誌發表了題為"Corneal fibrosis: From in vitro models to current and upcoming drug and gene medicines"一文，深入探討了角膜纖維化從體外模型到藥物和基因治療的全方位研究進展。

        研究背景

        角膜纖維化是一種常見的眼科疾病，其特征是角膜組織內異常的細胞外基質積累和組織結構紊亂，導致角膜透明度降低，嚴重影響患者視力和生活質量。傳統治療手段包括局部應用皮質類固醇和抗代謝藥物，但此類方法存在一定的副作用，如增加青光眼和白內障的風險。近年來，隨著對角膜纖維化分子機製的深入理解，研究者開始探索新的治療方法，包括靶向藥物和基因治療，對於模擬人類角膜纖維化環境的體外模型的需求也日益迫切。

        研究設計

        該綜述對角膜纖維化的治療策略進行了深入分析。研究者首先對角膜纖維化的分子機製進行了綜合評述，尤其是TGF-β信號通路的作用。在體外模型的構建上，采用了TGF-β、抗壞血酸和白細胞介素等因子誘導的角膜細胞向肌成纖維細胞的分化，模擬了角膜纖維化的病理過程，並探討了宏觀分子擁擠技術在增強細胞外基質沉積中的應用。

        藥物治療方麵，研究者綜合考量了TGF-β抑製劑、表觀遺傳調節劑及米托蒽醌C等藥物的作用機製和潛在效果。基因治療方麵，研究者分析了病毒和非病毒載體在基因傳遞中的效率和安全性，以及CRISPR/Cas9等基因編輯技術的應用前景。

        研究結果

        體外模型的建立與驗證

        研究者成功構建了模擬人類角膜纖維化的體外模型，通過TGF-β、抗壞血酸和白細胞介素等誘導因子，有效地模擬了角膜細胞向肌成纖維細胞的分化過程。模型中觀察到的α-SMA表達增加和細胞外基質沉積現象，與角膜纖維化的病理特征相符。此外，宏觀分子擁擠技術的應用，顯著增強了模型中細胞外基質的生物物理特性，為藥物篩選和基因治療提供了更為精確的測試平台。

        藥物治療策略的評估

        在藥物治療方麵，研究者評估了多種藥物對角膜纖維化的潛在治療效果。TGF-β抑製劑通過阻斷關鍵信號通路，顯著減少了肌成纖維細胞的形成和細胞外基質的沉積。表觀遺傳調節劑，如組蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑製劑，通過調節基因表達，抑製了角膜纖維化的發展。米托蒽醌C作為抗代謝物，雖然在減少瘢痕形成方麵顯示出一定效果，但其長期使用的安全性和特異性仍需進一步研究。

        基因治療的創新與應用

        基因治療策略在角膜纖維化治療中展現出巨大潛力。利用腺病毒和腺相關病毒載體，將抗纖維化基因如BMP-7和Smad7等傳遞到角膜細胞中，有效地抑製了纖維化過程。特別是，CRISPR/Cas9基因編輯技術的應用，為靶向特定基因提供了精準的工具，從而在體外模型中顯著減少了角膜纖維化的表現。

        在體外模型中，TGF-β1誘導的α-SMA表達水平上升了約2倍;使用HDAC抑製劑後，角膜纖維化標誌物的表達下降了約40%;CRISPR/Cas9基因編輯技術應用後，肌成纖維細胞的分化減少了約50%。這些數據強有力地支持了新治療策略的有效性。

        總結討論

        本綜述對角膜纖維化的治療策略進行了較為全麵的總結，指出了現有治療方法的局限性，並提出了新的治療方法的可能性。體外模型的建立和優化，為藥物和基因治療的研究提供了重要的實驗基礎，加速了新療法的開發進程。藥物治療策略的評估，為臨床治療提供了更多選擇，尤其是對於那些對傳統治療反應不佳的患者。基因治療的創新性應用，不僅在理論上具有突破性，而且在實際應用中展現出了改變患者預後的潛力。未來的研究需要關注如何提高治療的安全性、有效性和針對性，以期為角膜纖維化患者提供更加有效的治療方法。

        參考文獻

        Trujillo Cubillo L, Gurdal M, Zeugolis DI. Corneal fibrosis: From in vitro models to current and upcoming drug and gene medicines[J].Adv Drug Deliv Rev. 2024;209:115317. doi:10.1016/j.addr.2024.115317

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