【CMT&CHTV 文獻精粹】

        導語：本文探討了單純皰疹病毒1型如何通過其即刻早期蛋白ICP22精細調控宿主細胞的染色質結構，為理解病毒與宿主間的複雜相互作用提供了新的視角，並為抗病毒策略的製定提供了重要線索。

        病毒與宿主細胞的鬥爭中，病毒如何幹預宿主的基因表達調控是一個複雜且關鍵的問題。而單純皰疹病毒1型(Herpes simplex virus 1, HSV-1)以其對宿主轉錄機製的多方麵影響而聞名，但其具體如何精細調控宿主染色質結構以促進病毒複製的機製尚未完全明確。長期以來，研究者們一直在探索HSV-1如何通過其蛋白影響宿主細胞的轉錄終止和染色質可及性。

        2023年7月，Nature Communications發表了一篇題為“The HSV-1 ICP22 protein selectively impairs histone repositioning upon Pol Ⅱ transcription downstream of genes”的文章，為這一領域的研究提供了新的見解和挑戰。

        研究方法

        本研究是一項分子生物學和病毒學研究，旨在揭示HSV-1的即刻早期蛋白ICP22如何影響宿主細胞的染色質結構和轉錄終止。研究使用了原代人成纖維細胞(Human Fetal Foreskin Fibroblasts, HFFFs)，通過感染不同株係的HSV-1，包括野生型(Wild-Type, WT)和ICP22敲除突變株，進行ATAC-seq(Assay for Transposase-Accessible Chromatin with high-throughput sequencing)和ChIPmentation(Chromatin Isolation by Methylated DNA Fragmentation and Enrichment by Sequencing)等高通量測序技術。研究設計了不同的實驗組，包括WT HSV-1感染組、ICP22敲除突變株感染組及未感染對照組，每組進行了至少兩次生物學重複。主要評價指標包括下遊開放染色質區域(downstream open chromatin regions, dOCRs)的長度和轉錄延伸活性。

        研究結果

        ICP22蛋白在HSV-1感染中的關鍵作用

        本研究的核心發現是HSV-1的即刻早期蛋白ICP22在病毒感染過程中對宿主細胞染色質結構的顯著影響。通過ATAC-seq分析，研究者們發現在WT HSV-1感染的細胞中，基因下遊區域的染色質可及性顯著增加，形成了所謂的dOCRs。具體來說，與未感染的細胞相比，WT HSV-1感染的細胞在基因下遊區域展現出顯著增加的染色質可及性，而ICP22敲除突變株則未能誘導出類似的dOCRs。這一結果表明ICP22蛋白在HSV-1感染中誘導dOCRs形成中發揮了必要和充分的作用。

        ICP22與FACT複合體的相互作用

        研究顯示，ICP22能夠幹擾FACT複合體的正常功能，從而影響組蛋白在基因下遊區域的重新定位。這種幹擾導致基因下遊區域的組蛋白H3、H4以及H3K36me3和H3K27me3等組蛋白修飾的覆蓋度顯著降低。特別是在ICP22存在的情況下，這種效應更為明顯(見圖1)。

        轉錄延伸活性與dOCRs形成的關係

        研究還探討了轉錄延伸活性與dOCRs形成之間的關係。通過4sU-seq時間序列分析，研究者們發現在HSV-1感染的細胞中，基因下遊區域的轉錄延伸活性明顯增加，這與dOCRs的形成密切相關。特別是在ICP22和ICP27共表達的細胞中，這種效應更為明顯。這表明ICP22蛋白不僅通過幹擾FACT複合體的功能，還可能通過影響RNA聚合酶Ⅱ(PolymeraseⅡ, Pol Ⅱ)的轉錄延伸活性來促進dOCRs的形成(見圖2)。

        ICP22對宿主細胞染色質結構的長期影響

        研究還觀察到在HSV-1感染的細胞中，即使在抑製病毒DNA複製的條件下，ICP22的表達也足以引發dOCRs的形成。這一發現表明ICP22蛋白對宿主細胞染色質結構的影響可能具有長期效應，即使在病毒複製被抑製的情況下，這種影響仍然存在。這對於理解HSV-1如何在宿主細胞中建立和維持感染具有重要意義。

        總結討論

        本研究揭示了HSV-1即刻早期蛋白ICP22在調控宿主染色質結構中的特異性作用。這一發現不僅增加了對病毒-宿主相互作用的認識，也為未來的抗病毒策略提供了新的思考角度。特別是在考慮到HSV-1對全球公共衛生構成的持續威脅，深入理解其致病機製對於開發有效的治療手段至關重要。本研究結果強調了ICP22作為一個潛在的治療靶點的重要性，並為未來的藥物開發和病毒防控提供了新的科學依據。

        參考文獻

        DJAKOVIC L, HENNIG T, REINISCH K, et al. The HSV-1 ICP22 protein selectively impairs histone repositioning upon Pol II transcription downstream of genes[J]. Nat Commun. 2023, 14(1):4591. doi: 10.1038/s41467-023-40217-w.

        編輯：耳東

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        排版：半夏