概述

　　急性腎損傷（AKI）由敏感的危險因素、損傷、衰竭、功能喪失和終末期腎髒疾病（RIFLE）或急性腎損傷標準定義。AKI出現在10-60%的ICU患者中，並且和增加的死亡率相關。盡管ICU治療已經取得了進展，但是最近這些年急性腎損傷患者的死亡率仍舊是居高不下。對於這種沒有變化的死亡率的一種可能解釋是急性腎損傷的定義被擴大化，而且包括了一些更老、更嚴重疾病的患者。

　　雖然腎髒替代治療已經應用了半個多世紀，此治療方法的許多方麵仍舊存在爭議。啟動腎髒替代治療的時機就是難以達成一致的問題之一。從早期膿毒症的發現類推，對ICU的急性腎損傷患者早期啟動腎髒替代治療從而產生積極的結果看起來是可能的。可是，為什麼對ICU的急性腎損傷患者進行早期腎髒替代治療存在阻力呢？我們會發現存在曆史性的趨勢，即盡可能久的避免腎髒替代治療。這是基於腎性的或是慢性腎髒而得出的一個合乎邏輯的觀點。盡可能長的避免你的患者陷入可怕的規律透析，每周3次，每次4小時，因為其對社會生活的重要影響。進一步，以此為證據限製早期啟動可能否決了腎髒替代治療的顯而易見的好處。腎髒替代治療可能存在的不利作用包括低血壓、心律失常、出血以及血管通路置管的複雜並發症。還有觀點認為，特別是在間斷的腎髒替代治療，程序相關的低血壓引發腎髒缺血和急性腎損傷的進一步惡化。這可能延緩腎功的恢複和導致終末期腎衰的進展。

　　在本文中，我們將描述在伴有急性腎損傷的ICU患者中啟動腎髒替代治療時機的相關證據。建立在此證據上，我們強調轉變觀念關注此類患者的腎髒替代治療啟動時機。

　　急性腎損傷：一個曆史性的概念

　　一個尿毒症的難題：

　　Willem Johan Kolff在1942年製造了世界上第一例成功的人工腎。在那個年代，急性腎損傷被認為是一個尿毒症的難題。此觀點，在Kolff 1947年發表的題目為“治療尿毒症的新方法”中很好的表達了，並代表了數十年。在早些時期，透析被作為一個治療急性腎損傷尿毒症症狀的方法。

　　預防性應用透析的概念：

　　一些年以後，在1953年，Teschan介紹了預防透析的概念，主張“透析，應用於尿毒症症狀出現前，能阻止尿毒症症狀和許多它的致死性後果”。當預防性透析的概念被引進後，以血清尿素水平作為指導啟動腎髒替代治療和隻改變血清尿素水平需求的最重要參數，看起來是合理的。再一次的，此觀點存在了數十年，並被一些自1960年後已發表的研究加以例證（見表1）。直到最近，爭論點是關於什麼樣的血清尿素閾值可被用於指示急性腎損傷好的結果。一個整體係列回顧研究表明,在較低的血清尿素水平或者急性腎損傷的早期過程啟動腎髒替代治療是和改善的預後相關的。Conger進行的一個前瞻性隨機研究支持此概念。然而，兩個其他的采用不同血清尿素水平截點的前瞻性隨機研究不能證明，在較低的血清尿素水平早期啟動腎髒替代治療是和好的預後相關的。急性腎損傷網絡工作組在2006年溫哥華會議期間，歸納出關於在急性腎損傷患者中啟動腎髒替代治療時機的經典說明（見表2）。當血清尿素氮（BUN）水平高於76mg/dl被認為是一個相關指示因子，當血清尿素氮水平高於100mg/dl被認為是一個獨立的指示因子。

　　RIFLE分級已經被廣泛接受，然而AKIN分級仍需要進一步確認。此數據表明腎髒替代治療的指征必須從病人的整個範圍的臨床情況看，其中大部分是相對指征，少部分是絕對指征。必須被清楚說明的是，腎髒替代治療的傳統指征是建立在相對穩定的患者群中，僅有缺血性腎衰作為單一器官係統衰竭，故不適用於有多髒器衰竭之一的急性腎損傷的病危患者。此外，越來越多的證據表明，液體超負荷是急性腎損傷的結果，其顯著增加死亡率和發病率，故用持續腎髒替代治療控製液體平衡能顯著改善預後，尤其是在兒科急性腎損傷和心髒外科術後。以7.15為PH值分界是和膿毒症幸存指南相平行的。碳酸氫鹽幹預研究未顯示出在PH＞7.15的知情患者中獲益。

　　從急性腎功能衰竭到急性腎損傷，從腎髒替代治療到腎髒支持：一種觀念的轉變

　　在過去的一些年中，由於更好的理解了不同器官係統和貌似小改變的重要性間的複雜相互影響，疾病的概念已經從眾所周知的急性腎功衰竭，或者是衰減的腎髒，演變為一個更為複雜或組成觀點，關於緩和的腎髒功能障礙或急性腎損傷的難題。急性腎損傷可能有眾多多樣的原因，並且大多數時間，能在一個很廣泛的臨床範圍內被觀察到。而且，急性腎損傷還引起了種種新的難題，和毒素清除、液體及電解質平衡相關的。

　　感染性休克和外科大手術分別占ICU發生急性腎損傷患者的三分之一到二分之一。然而，急性腎損傷的病因多為多因素的，如低血壓、膿毒症和毒物暴露引起的聯合打擊。近似70-80%的嚴重急性腎損傷患者存在相關的呼吸、循環衰竭，或者多髒器功能障礙綜合症。而且，治療上和診斷上的幹預等等，液體複蘇相關的嚴重膿毒症或者醫學成像，要求管理可能有助於急性腎損傷惡化的腎毒性影像造影劑。此外，清除廢物，例如尿素等，僅僅是腎髒功能的一方麵，其它功能對於多器官功能障礙綜合症可能是更重要的，故隻通過血清尿素水平實現指導啟動腎髒替代治療時機是難以取得最好的治療效果的。或者，腎髒支持觀念的引進，第一次被Mehta提出的，反映出了一個更合理的方法。在此腎髒支持的概念中，腎髒替代治療被用作橋梁以維持代謝、液體及酸堿參數在最佳的狀態，以允許所有器官功能的恢複，包括腎髒功能。然而，在此新的概念中，腎髒替代治療的啟動時機仍舊沒有被定義。

　　ICU患者啟動腎髒替代治療時機的定義

　　腎髒替代治療啟動時機相關的臨床結果被時機如何定義所影響。目前腎髒替代治療啟動時機沒有被廣泛接受的定義。按AKIN共識小組所發表的，時機可以被定性標準描述，例如從入院到腎髒替代治療的時間，或者是基於疾病嚴重程度的更加定量的特征，例如血清尿素濃度和血清肌酐濃度的改變，或者並發症的數量及嚴重程度。

　　循證醫學告訴我們什麼？

　　尿素氮

　　曆史上，腎髒替代治療的啟動時機是基於血清尿素氮水平的。在具有裏程碑意義的研究中描述的患者隊列，追溯超過50年，是和目前我們在ICU中治療的急性腎損傷患者根本沒有可比性的。此題目的前瞻性研究都是被實施在10到38年前。換句話說，用血清尿素氮作為啟動腎髒替代治療時機標誌的研究，用於目前其效力是有限的。此外，獨立研究是動力不足的，包括從特殊隊列中選擇的患者，因此也限製了他們的合理性。最近的研究沒有表明血清尿素氮在結果之間存在區別。

　　最後，尿素氮作為急性腎損傷的嚴重程度和持續時間的良好生物標誌的合理性是微弱的。血清尿素氮被許多其他的和腎髒功能無關的變量所影響，例如分解代謝、類固醇的管理（在膿毒症和急性呼吸窘迫綜合症中）、胃腸道出血等等。總之，血清尿素氮不在是評價腎髒替代治療啟動時機的較好參數。

　　容量超負荷

　　其他的腎髒替代治療的指征可能是容量超負荷。一個在急性病患者中發生膿毒症（SOAP）的亞組分析數據庫表明，糾正其他協變量的正液體平衡是和升高的60天死亡率相關的（OR=1.21，95%CI=1.19,1.28）。其他人也證明了容量超負荷是和死亡率相關的。因此，容量超負荷可能作為啟動腎髒替代治療時機的一個重要參數。

　　在急性腎損傷病程早期啟動

　　間接證據表明早期啟動是更好的。在澳大利亞，早期啟動腎髒替代治療是非常普遍的。此外，澳大利亞人麵臨壓力幾乎完全依賴於持續腎髒替代治療（CRRT）。Silvester等，在他們關於澳大利亞成人ICU患者的前瞻性流行病學研究中，報道了需要腎髒替代治療的急性腎功能衰竭患者的在院死亡率為46.8%，及ICU的死亡率為39.5%，比早期和終末期支持治療的腎髒研究（BEST腎髒研究，一個在23個國家實施的多中心研究，和一個在澳大利亞的多中心研究）的60%要低。早期指征不僅能提高生存率，也能促進腎髒的恢複。Silvester等也報道了一個更低的腎髒未恢複或者依賴透析的出院患者率，和BEST腎髒研究調查相比（8.3%vs13.8%）。

　　在BEST腎髒研究中，在ICU內5天或者更多時啟動腎髒替代治療的死亡率OR值為2.2（95%CI=1.44-3.37）。相似的發現被Payen等報道，他們發現了在ICU 2天啟動腎髒替代治療的患者死亡率是20%，與早期啟動腎髒替代治療相比是高的。最後，Mehta等發現早期的腎內科治療，早期的啟動腎髒替代治療，是和更低的25%透析患者的死亡率相關聯的。在BEST腎髒研究中，生存者和非生存者的血清尿素水平沒有差異。

　　一個Meta分析比較了23個研究，表明早期啟動和好的預後是相關的。此Meta分析中包括的研究，是錯雜的關於腎髒替代治療時機的定義，並且大部分在設計上屬回顧性研究。因此，這些發現被認為是假設的驗證，而非較高水平的證據。

　　在時機的定義上，很難從這些零星的回顧性研究中得出一個決定性的結論。從病理生理的觀點來看，應該以表示急性腎損傷和相關器官衰竭嚴重程度的定量數據來定義時機是更合乎邏輯的，要好於目前的臨時的定義。

　　將來的方向：早期目標指導治療改善腎髒預後

　　雖然證據是有限的，看起來在急性腎損傷的過程中早期啟動腎髒替代治療是似是而非的，和在嚴重膿毒症或大的外科術後患者中早期針對目標治療的方法相類比。直觀上，相似的早期針對目標治療方法可能是有益的，在嚴重急性腎損傷的ICU病人中。不幸的是，現在仍舊沒有數據支持此有趣的理論。由早期的哲學所啟發的靈感，一篇最近的論文介紹了從入門到透析的時間的概念。此方法看起來是有吸引力的，但是再一次，在普遍的ICU實踐中幾乎沒有數據能審議通過此概念。看起來是明確的，需要額外的研究以定義啟動腎髒替代治療的最好時機。我們提議一個很好設計的、關於啟動腎髒替代治療時機的前瞻性隨機試驗。如此一個試驗設計需要仔細的考慮。我們建議此研究中的患者根據疾病嚴重程度分層。基於以上，我們相信血清尿素作為一個標誌物能夠被從此研究中拋棄。RIFLE和AKI標準被認為是替代品，並且可能是更精確地在從更嚴重的急性腎損傷中區分出不嚴重者。液體情況、血鎂情況是決定因素也應該被考慮。最後，終點應該長期關注腎髒的轉歸（3個月到1年）和生存率，因為死亡率和終末期腎病的進展在急性腎損傷後的1年是顯著增加的。由於慢性腎髒替代治療的高成本和腎髒移植的器官短缺，腎髒的轉歸將作為一個非常重要的相關終點。

　　結論

　　在ICU的急性腎損傷患者中啟動腎髒替代治療的時機是一個複雜的難題。因此，在不同的臨床醫師和機構之間的往往存在差異，研究非常困難。目前尚無被廣泛接受的關於啟動腎髒替代治療時機的定義。而腎髒替代治療的時機應該被評價，從進入ICU開始，從診斷嚴重急性腎損傷開始，或者用任一傳統的或新的有爭議的標誌物的閾值開始。最近的數據表明了早期腎髒替代治療能夠獲益。這些數據也強調了一致性定義的需要，給出了被何時啟動腎髒替代治療所影響的相關的臨床結果事實。因為缺乏證據而應該被拋棄的基於血清尿素氮水平而啟動的腎髒替代治療是有限的，其對於現代的重症監護治療幾乎是無用的。此外，血清尿素氮被各種參數影響，從而和腎髒功能無明確相關性。急性腎損傷的RIFLE分級已經被認為是更精確地。我們建議需要一個關於在ICU急性腎損傷患者中啟動腎髒替代治療時機的前瞻性隨機試驗，根據RIFLE分級、液體量、高鎂血症來分層患者。我們建議以腎髒預後和遠期預後作為此研究的終點。

　　（作者：W. De. Corte， 2010 /宮丹丹譯/楊榮利校 大連市中心醫院）

　　譯者簡介：楊榮利，男，1972年。2005年師從於北京協和醫院劉大為教授，2008年獲重症醫學博士學位。現任大連市中心醫院外科ICU 主任。

　　原文鏈接：腎髒替代治療的時機